放射腫瘤學/前列腺/隨機

前列腺癌：隨機證據

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篩查

• 前列腺、肺、結直腸和卵巢（PLCO）篩查試驗（1993-2001）-- 篩查與常規護理
  • 隨機分配。76,693 名男性，在美國 10 箇中心。第 1 組）每年進行 6 年 PSA 篩查和 4 年 DRE 篩查，第 2 組）常規護理。第 1 組的依從性，PSA 篩查為 85%，DRE 篩查為 86%。對照組 PSA 篩查率在第 1 年為 40-52%，DRE 篩查率在第 1 年為 41-46%
  • 2009 年 PMID 19297565 -- "隨機前列腺癌篩查試驗的死亡率結果。"（Andriole GL, N Engl J Med. 2009 年 3 月 26 日；360(13)：1310-9。Epub 2009 年 3 月 18 日。）中位隨訪時間 7 年
    • 結果：PCA 發病率，篩查組為 116/10,000，對照組為 95/10,000（RR 1.1，SS）。死於 PCA，篩查組為 2/10,000，對照組為 1.7/10,000（RR 1.13，NS）
    • 結論：7 年後，死於 PCA 的比例非常低，兩組之間沒有差異
  • 2011 年 PMID 21041707 -- "隨機前列腺癌篩查試驗的合併症和死亡率結果。"（Crawford ED, J Clin Oncol. 2011 年 2 月 1 日；29(4)：355-361。）
    • 隨訪 10 年。9,565 人死亡，164 人死於 PCA。在合併症很少或沒有合併症的男性中，與篩查相關的 PCA 特異性死亡率降低顯著（22 對 38 人死亡）（NNTT=5 人，在 10 年內預防 1 人死亡）。在至少有 1 種嚴重合並症的男性中，篩查並未降低 PCSM。（62 對 42 人死亡；AHR=1.43；p=0.08）。
    • 結論：對健康狀況良好的男性選擇性使用 PSA 篩查似乎可以降低 PCSM 風險，同時減少過度治療。

• 歐洲前列腺癌篩查隨機研究 (ERSPC)（1991-2003）-- 篩查與不篩查
  • 隨機分配。162,387 名男性，在不同國家採用不同的入組策略。第 1 組）PSA 篩查（DRE 和其他研究因國家而異；間隔時間因國家而異），第 2 組）不篩查。用觀察等待（15%）、手術（28%）、放療（17%）、放療+ADT（10%）、ADT 單獨治療（10%）進行治療
  • 2009 年 PMID 19297566 -- "隨機歐洲研究中的篩查和前列腺癌死亡率。"（Schroder FH, N Engl J Med. 2009 年 3 月 26 日；360(13)：1320-8。Epub 2009 年 3 月 18 日。）中位隨訪時間 9 年
    • 結果：PCA 發病率，篩查組為 8%，對照組為 5%。死於 PCA，篩查組為 3.5/10,000，對照組為 4.1/10,000（RR 0.8，SS），比例在 8 年後開始出現分化。NNS 1410：1，NNT 48：1
    • 結論：基於 PSA 的篩查將 PCA 死亡率降低了 20%，但與過度診斷風險高相關

• 魁北克 LUPCSP（1988）-- 篩查與對照
  • 隨機分配，2：1。46,486 名男性隨機分配，真實篩查組 7,348 人，真實未篩查組 14,234 人。第 1 組）每年篩查（PSA 和 DRE），第 2 組）對照
  • 2004 年 PMID 15042607 -- "篩查降低了前列腺癌死亡率：1988 年魁北克前瞻性隨機對照試驗的 11 年隨訪。"（Labrie F, Prostate, 2004 年 5 月 15 日；59(3)：311-8。）中位隨訪時間 7.9 年
    • 結果：死於 PCA，篩查組為 0.1%，未篩查組為 0.5%（RR 0.4，SS）
    • 結論：篩查顯示，特異性死亡率降低了 62%，但絕對效益很小

預防

• REDUCE 試驗-- 杜他雄胺與安慰劑
  • 隨機分配。6,729 名男性，前列腺癌風險增加（50-75 歲，PSA 2.5-10.0，在 6 個月內進行過一次陰性活檢）。第 1 組）杜他雄胺 0.5 毫克，第 2 組）安慰劑。主要終點：在 2 年和 4 年時活檢中的 PCA
  • 2010 年 PMID 20357281 -- "杜他雄胺對前列腺癌風險的影響。"（Andriole GL, N Engl J Med. 2010 年 4 月 1 日；362(13)：1192-202。）
    • 結果：癌症發病率，杜他雄胺組為 20%，安慰劑組為 25%（SS，風險降低 28%）。GS 7-10 沒有差異；杜他雄胺組的 GS 8-10 更少
    • 毒性：杜他雄胺改善了急性尿瀦留（2% 對 7%，SS），但心臟衰竭發生率更高（0.7% 對 0.4%，SS）
    • 結論：杜他雄胺降低了前列腺癌風險，並改善了 BPH 症狀

患者決策

• 美國多機構 -- 患者干預與患者 + 支援干預與對照
  • 隨機分配，3 組。美國 6 個地點。256 名 T1-T2b、GS <10、PSA <20 的患者。第 1 組）直接治療（患者接受干預），第 2 組）補充治療（患者及其主要支持者接受干預），第 3 組）對照。干預旨在改善與醫生會診時的溝通策略。
  • 2009 PMID 19819096 -- "早期前列腺癌治療決策中不確定性管理：一項隨機臨床試驗。" (Mishel MH, Patient Educ Couns. 2009 Dec;77(3):349-59. Epub 2009 Oct 9.)
    • 結果：兩個干預組在 4 周和 3 個月時癌症知識均有所提高；決策後悔率顯著降低
    • 結論：干預措施有效地為患者準備了前列腺癌不確定性管理

主要治療比較

觀察等待與前列腺切除術

• 斯堪的納維亞 SPCG-4 (1989-99) - 前列腺切除術與觀察等待
  • 隨機對照。695 名男性，早期前列腺癌（T1-T2），活檢證實。無輔助治療。如果出現有症狀的區域性進展，則用睪丸切除術或 GnRH 類似物治療。用 PSA、體檢進行臨床隨訪。死亡原因得分如下：前列腺癌導致的死亡（如果出現進展性遠處轉移）或其他原因導致的死亡。75% 的患者患有 T2 腫瘤。
  • 8 年；2005 PMID 15888698 — "早期前列腺癌的根治性前列腺切除術與觀察等待" Bill-Axelson A 等人。N Engl J Med. 2005 年 5 月 12 日；第 352 卷（第 19 期）：1977-1984。
    • 中位隨訪時間 8.2 年。前列腺癌導致的死亡：觀察等待組為 14.4%，前列腺切除術組為 8.6%，10 年差異為 5.3%。10 年後總生存率差異：差異為 5%（RR=0.74）。
    • 結論：前列腺癌治療可減少與癌症相關的死亡和總死亡。由於滯後時間和分期遷移，可能不適用於 PSA 篩查的現代時代。

• VACURG (1967-1975) -- 前列腺切除術與觀察等待
  • 隨機對照。111/142 名患者，前列腺癌 Tis-T2，無觸診腫瘤，無隨機分組前骨盆分期。組 1）根治性前列腺切除術與組 2）安慰劑
  • 1988 PMID 3187435 -- "侷限性前列腺癌的治療。根治性前列腺切除術與安慰劑。15 年隨訪。" (Madsen PO, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988;110:95-100.)
    • 結果
      • Ⅰ期：根治性前列腺切除術 5 年 OS 87% 與安慰劑組 67% 相比，10 年為 48% 與 43% 相比，15 年為 23% 與 13% 相比
      • Ⅱ期：根治性前列腺切除術 5 年 OS 92% 與安慰劑組 90% 相比，10 年為 37% 與 55% 相比，15 年為 17% 與 20% 相比
    • 結論：無論是按分期還是總的來說，累積生存率均無顯著差異

雄激素剝奪與放療+雄激素剝奪

• SPCG-7/SFUO-3 (1996-2002) -- ADT +/- RT
  • 隨機對照。875 名區域性晚期前列腺癌患者，T1b-T2 G2-G3 或 T3（78%）和 PSA<70，N0（如果 PSA>11，則進行 PLND）。組 1）ADT（完全雄激素阻斷 x 3 個月，然後連續服用氟他胺 250 毫克）與組 2）相同 ADT + RT 70 Gy 至前列腺/SV。80% 的患者進行乳腺 RT 以預防乳房發育。
  • 結果；2008 PMID 19091394 -- "區域性晚期前列腺癌的內分泌治療，伴或不伴放療（SPCG-7/SFUO-3）：一項開放性隨機 III 期試驗。" (Widmark A, Lancet. 2008 年 12 月 15 日。[Epub 預印本])。中位隨訪時間 7.6 年
    • 結果：10 年 CSS ADT 組為 76%，ADT + RT 組為 88%（SS）；10 年 OS 為 61% 與 70%（SS）；10 年 bPFS 為 25% 與 74%（SS）
    • 毒性：尿道狹窄 ADT 組為 0%，ADT + RT 組為 2%（SS），尿急 8% 與 14%（SS），尿失禁 3% 與 7%（SS），勃起功能障礙 81% 與 89%（SS）
    • 結論：對於高危或區域性晚期 PCA 患者，在 ADT 基礎上增加 RT 可提高生存率，並且副作用是可以接受的

手術與放療

• 日本區域性晚期前列腺癌研究組 (1989-1993) -- RP 與 EBRT
  • 隨機對照。95 名患者。T2b-T3N0M0。組 1）根治性前列腺切除術 + 骨盆淋巴結清掃術 + 內分泌治療與組 2）骨盆 RT 40-50 Gy + 前列腺 20 Gy 加強 + 內分泌治療。激素在主要治療前 8 周開始使用（使用 DES），然後無限期繼續使用（LHRH 激動劑 +/- 抗雄激素，或雌激素）。
  • 2006 PMID 17082219 — "區域性晚期前列腺癌根治性前列腺切除術加內分泌治療與外束放射治療加內分泌治療的隨機對照試驗：中位隨訪 102 個月的結果。" (Akakura K 等人。Jpn J Clin Oncol. 2006 年 12 月；第 36 卷（第 12 期）：789-93.)。中位隨訪時間 8.5 年
    • 結果：10 年 bPFS 根治性前列腺切除術組為 76%，RT 組為 71%（NS）；cPFS 為 83% 與 66%（p=0.06）；DSS 為 86% 與 77%（SS）；OS 為 68% 與 61%（NS）
    • 毒性：手術組尿失禁更嚴重；由於 ADT，幾乎所有患者都出現勃起功能障礙
    • 結論：對於區域性晚期患者，根治性前列腺切除術或 EBRT 均可獲得良好的效果。手術組 DSS 更好。RT 劑量 60-70 Gy 可能不夠

• 泌尿腫瘤學研究組 -- 根治性手術與放療
  • 隨機對照。97 名患者。cT1-2N0M0。組 1）根治性前列腺切除術與組 2）巨電壓 RT（使用 Co-60 或 旋磁機）至骨盆野 45-50 Gy + 前列腺 20 Gy 加強。主要結局是透過前列腺酸性磷酸酶、骨掃描和/或骨盆淋巴結清掃術來判斷轉移性疾病的發展
  • 1982 PMID 6811766 -- "前列腺腺癌的根治性手術與放射治療。" (Paulson DF, J Urol. 1982 年 9 月；第 128 卷（第 3 期）：502-4.)
    • 結果：轉移的實際發展 根治性前列腺切除術組為 8%，RT 組為 31%（SS）
    • 結論：根治性手術比 RT 更有效

手術與放療

• 日本區域性晚期前列腺癌研究組 (1989-1993) -- RP 與 EBRT
  • 隨機對照。95 名患者。T2b-T3N0M0。組 1）根治性前列腺切除術 + 骨盆淋巴結清掃術 + 內分泌治療與組 2）骨盆 RT 40-50 Gy + 前列腺 20 Gy 加強 + 內分泌治療。激素在主要治療前 8 周開始使用（使用 DES），然後無限期繼續使用（LHRH 激動劑 +/- 抗雄激素，或雌激素）。
  • 2006 PMID 17082219 — "區域性晚期前列腺癌根治性前列腺切除術加內分泌治療與外束放射治療加內分泌治療的隨機對照試驗：中位隨訪 102 個月的結果。" (Akakura K 等人。Jpn J Clin Oncol. 2006 年 12 月；第 36 卷（第 12 期）：789-93.)。中位隨訪時間 8.5 年
    • 結果：10 年 bPFS 根治性前列腺切除術組為 76%，RT 組為 71%（NS）；cPFS 為 83% 與 66%（p=0.06）；DSS 為 86% 與 77%（SS）；OS 為 68% 與 61%（NS）
    • 毒性：手術組尿失禁更嚴重；由於 ADT，幾乎所有患者都出現勃起功能障礙
    • 結論：對於區域性晚期患者，根治性前列腺切除術或 EBRT 均可獲得良好的效果。手術組 DSS 更好。RT 劑量 60-70 Gy 可能不夠

• 泌尿腫瘤學研究組 -- 根治性手術與放療
  • 隨機對照。97 名患者。cT1-2N0M0。組 1）根治性前列腺切除術與組 2）巨電壓 RT（使用 Co-60 或 旋磁機）至骨盆野 45-50 Gy + 前列腺 20 Gy 加強。主要結局是透過前列腺酸性磷酸酶、骨掃描和/或骨盆淋巴結清掃術來判斷轉移性疾病的發展
  • 1982 PMID 6811766 -- "前列腺腺癌的根治性手術與放射治療。" (Paulson DF, J Urol. 1982 年 9 月；第 128 卷（第 3 期）：502-4.)
    • 結果：轉移的實際發展 根治性前列腺切除術組為 8%，RT 組為 31%（SS）
    • 結論：根治性手術比 RT 更有效

放療與冷凍治療

• 卡爾加里大學 (1997-2003) -- EBRT 與冷凍治療
  • 隨機對照。由於患者入組速度緩慢，該試驗過早結束。244 名患者（計劃為 240 名），侷限性前列腺癌（T2-T3N0，PSA<=20 ng/ml，體積<=60 ml），如果 GS 8+，則進行 PLND。排除臨床上腫大的患者。新輔助 ADT 3 或 6 個月。組 1）EBRT（中位劑量 68 Gy，最大劑量 73.5 Gy）使用 4F 盒與組 2）冷凍消融使用氬氣/氦氣和 2 個冷凍/解凍迴圈。早期冷凍治療失敗（6 個月內）不計入方案失敗，並進行挽救性冷凍治療。生活質量評估。主要終點是 3 年的失敗率
  • 2009 PMID 19937954 -- "侷限性前列腺癌患者外束放射治療與冷凍消融的隨機對照試驗" (Donnelly BJ, Cancer. 2010, Epublished) 存活患者的中位隨訪時間為 8.3 年
    • 結果：3 年失敗率（使用谷值+2）冷凍治療組為 17%，EBRT 組為 13%（NS）；5 年為 25% 與 25%（NS）；7 年為 27% 與 32%（NS）；5 年 DSS 為 96% 與 96%（NS）；5 年 OS 為 90% 與 88%（NS）。冷凍治療組活檢陽性率為 8%，EBRT 組為 29%
    • 毒性：GI 3-4 級冷凍治療組為 3%，EBRT 組為 7%；GU 3-4 級冷凍治療組為 9%，EBRT 組為 6%；性交 4% 與 26%
    • 結論：基本上沒有區別，但隨著長期隨訪，趨勢有利於冷凍治療
  • 2009 PMID 19691092 -- "侷限性前列腺癌患者外束放射治療與冷凍消融的隨機對照試驗：生活質量結果。" (Robinson JW, Cancer. 2009 年 10 月 15 日；第 115 卷（第 20 期）：4695-704.)
    • 結果：冷凍治療組急性 GU 功能障礙更嚴重（SS），晚期 GU 功能障礙無差異。冷凍治療組 3 個月（SS）和 3 年（SS）性功能更差
    • 結論：除了冷凍消融後性功能更差之外，長期生活質量沒有差異

• 西安大略大學 -- EBRT 與冷凍治療
  • 隨機對照。由於入組速度緩慢，該試驗過早結束。64 名患者（計劃為 150 名），cT2c-T3b。新輔助 ADT 6 個月。組 1）EBRT 與組 2）冷凍治療
  • 2008 PMID 17579613 -- "T2C-T3B 前列腺癌冷凍消融與外束放射治療的隨機對照試驗。" (Chin JL, Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(1):40-5. Epub 2007 年 6 月 19 日.)
    • 結果：治療失敗 EBRT 組為 45%，冷凍治療組為 64%。4 年 bPFS 為 47% 與 13% 相比。平均 bPFS 為 41 個月與 28 個月相比。DSS 和 OS 無差異
    • 毒性：嚴重併發症不常見；EBRT 組 GI 毒性更常見
    • 結論：樣本量少，但冷凍治療對於區域性晚期前列腺癌來說不是最佳的初級治療方法

EBRT 技術

腹主動脈旁野

• RTOG 75-06 (1976-1983)
  • 隨機對照。523 名臨床分期為 A2-B N+ 或 C期的患者。組 1）骨盆 RT 40-45 Gy + 前列腺加強 20-25 Gy（最低 65 Gy）與組 2）骨盆 + PA RT 40-45 Gy + 前列腺加強（最低 65 Gy）
  • 1986 PMID 3514555 -- "前列腺癌的擴充套件野（腹主動脈旁）照射--RTOG 75-06 分析。" (Pilepich MV, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986 年 3 月；第 12 卷（第 3 期）：345-51.)。中位隨訪時間 4.2 年
    • 結果：兩組的 DFS、DM、OS 均無差異
    • 毒性：腹主動脈旁 RT 不增加腸道損傷。前列腺劑量>70Gy 會增加腸道損傷（直腸出血 20% 與 10% 相比），但不會增加膀胱損傷
    • 結論：選擇性腹主動脈旁照射沒有益處

骨盆野

• GETUG-01 (法國)(1998-2004) -- 全骨盆與僅前列腺
  • 隨機分配。444 名患者，T1b-T3 N0 pNx。隨機分配到 1 組）前列腺 + 盆腔 vs. 2 組）僅前列腺。盆腔放療劑量為 46 Gy，前列腺為 66-70 Gy。根據風險分層為低風險（T1-2 和 GS ≤ 6 以及 PSA ≤ 12）、中風險和高風險（T3 或 GS ≥ 7 或 PSA ≥ 12 ng/ml；79%）組。僅允許高風險組進行短期激素治療（6 個月）。
  • 5 年；2007 年 PMID 18048817 — “盆腔照射在侷限性前列腺腺癌中的作用？GETUG-01 的初步結果。”Pommier P 等人。J Clin Oncol. 2007 年 12 月 1 日；25（34）：5366-5373。中位隨訪時間 3.5 年
    • 5 年預後：PFS 66% vs. 65%（NS）；高風險 PFS 63% vs. 60%（NS）；低風險 PFS 75% vs. 84%（NS）
    • 毒性：盆腔組有輕微但無統計學意義的晚期胃腸道毒性
    • 結論：盆腔放療無益

• RTOG 94-13（1995-99）-- 全盆腔 vs 僅前列腺，還有 2x2 ADT
  • 隨機分配。1323 名患者。高風險患者，根據 Roach 方程估計淋巴結受累風險為 15% 或更高，且 PSA < 100。無論淋巴結風險如何，T2c-T4 腫瘤和 Gleason ≥ 6 的患者均可納入。2x2 隨機分配。隨機分配到全盆腔（WP）vs 僅前列腺（PO）RT，以及新輔助 + 同時激素治療（NCHT）vs 輔助激素治療（AHT）。
  • RT：前列腺劑量為 70.2 Gy。對於 WP RT，盆腔劑量為 50.4 Gy（16x16 野），然後僅對前列腺進行追加照射。PO RT 為前列腺 + 精囊。激素：對於 NCHT，總計 4 個月 - 放療前 2 個月和放療期間 2 個月。對於 AHT，放療後開始，總計 4 個月。
  • 7 年；2007 年 PMID 17531401 -- “比較全盆腔和僅前列腺放療以及新輔助和輔助完全雄激素抑制的 III 期試驗的更新：RTOG 94-13 的更新分析，重點關注意想不到的激素/放療相互作用。”（Lawton CA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 1 日；69（3）：646-55。）存活患者的中位隨訪時間為 7.0 年
    • 預後：PFS WPRT+NHT 62% vs. PORT+NHT 66% vs. WPRT+AHT 69% vs. PORT+AHT 62%（NS）；總體生存率也無差異。按對照組（按設計）劃分，WPRT 和 PORT 之間無差異，NHT 和 AHT 之間無差異。LF 或 DM 無差異
    • 毒性：4 個組之間 RT 3 級及以上毒性無差異
    • 結論：與 PORT + AHT 相比，NHT + WPRT 無益

• RTOG 77-06（1978-1983） - 全盆腔 vs 僅前列腺
  • 隨機分配。445 名患者。前列腺癌，A2 期（TRUP 上的疾病，分化不良）和 B 期（淋巴管造影或活檢 N0）。1 組）僅前列腺 65 Gy vs. 2 組）盆腔 45 Gy + 前列腺追加照射 20 Gy。
  • 1988 年 PMID 3058656 -- “A2 期、B 期前列腺癌的擇期盆腔照射：RTOG 77-06 的分析。”（Asbell SO，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 年 12 月；15（6）：1307-16。）中位隨訪時間為 7 年
    • 預後：LC、DM、DFS、OS 無差異。
    • 結論：擇期盆腔照射無明顯益處
    • 評論：納入了淋巴結受累風險低的患者

劑量遞增

• MRC RT01（1998-2002）-- 3D-CRT 64 Gy vs. 74 Gy
  • 隨機分配。843 名男性，T1b-T3a（T3 小於 20%），PSA < 50 ng/mL。新輔助 AST 3-6 個月，然後 RT 1 組）64/32 Gy vs. 74/37 Gy。GTV = 前列腺 +/- 精囊（取決於風險）。CTV = GTV + 0.5 cm。PTV = CTV + 0.5-1.0 cm
  • 5 年；2007 年 PMID 17482880 -- “前列腺癌的劑量遞增三維適形放射治療與標準劑量三維適形放射治療：MRC RT01 隨機對照試驗的初步結果。”（Dearnaley DP，Lancet Oncol. 2007 年 6 月；8（6）：475-87。）中位隨訪時間 5.2 年
    • 預後：高劑量 PFS 71% vs. 標準劑量 60%（SS）；臨床 PFS 90% vs. 87%（NS）
    • 按風險組劃分：低風險 85% vs. 79%，中風險 79% vs. 70%，高風險 57% vs. 43%；所有組均受益
    • 毒性：胃腸道 2 級及以上高劑量 33% vs. 標準劑量 24%（SS）；泌尿生殖道 2 級及以上 11% vs. 8%（NS）；性功能障礙普遍存在
    • 結論：高劑量加新輔助 AST 似乎在臨床上有價值，但長期不良事件發生率增加

• 荷蘭 CKVO96-10（1997-2003）-- 3D-CRT 68 Gy vs. 78 Gy
  • 隨機分配。664 名患者，T1b-T4，PSA < 60（排除低風險：T1a、T1b-c 且 GS < 5 以及 PSA ≤ 4；排除 pN+）。1 組）68 Gy vs. 2 組）78 Gy。CTV = 前列腺 +/- 精囊（取決於風險組）；PTV = 68 Gy 的邊緣 1.0 cm，然後後部 0.5 mm 和 0 mm。處方劑量為等中心。按風險組分層。22% 患者接受激素治療
  • 毒性，2005 年 PMID 15752881 — “前列腺癌放療後急性期和晚期併發症：比較 68 Gy 和 78 Gy 的多中心隨機試驗結果。”（Peeters ST，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 3 月 15 日；61（4）：1019-34。）
    • 急性毒性無差異（p=NS）
    • 晚期胃腸道和泌尿生殖道毒性無差異（p=NS），除了需要雷射治療或輸血的直腸出血（p = 0.007）和夜尿（p = 0.05）
    • 結論：急性期和晚期毒性更高，但除了晚期直腸出血和晚期夜尿外，其他毒性無統計學意義
  • 5 年，2006 年 PMID 16648499 — “侷限性前列腺癌放療的劑量反應：比較 68 Gy 放療與 78 Gy 的荷蘭多中心隨機 III 期試驗結果。”（Peeters ST，J Clin Oncol. 2006 年 5 月 1 日；24（13）：1990-6。）中位隨訪時間 4.2 年
    • 預後：5 年 FFS 高劑量 64% vs 低劑量 54%（SS）。兩組臨床失敗率均為 76%（NS），OS 82% vs. 83%（NS）
    • 毒性：胃腸道 2 級及以上高劑量 32% vs. 低劑量 27%（NS），胃腸道 3 級及以上 5% vs. 4%（NS）。泌尿生殖道 2 級及以上 39% vs. 41%（NS），泌尿生殖道 3 級及以上 13% vs. 12%（NS）。
    • 結論：FFS 顯著改善，毒性相當

• PROG 95-09（1996-1999）-- 質子/光子 70.2 Gy vs. 79.2 Gy
  • 隨機分配。2 家機構（哈佛大學和洛瑪琳達）。392 名患者，T1b-T2b 期，PSA < 15 ng/mL（中位 PSA 6.3）；75% GS < 7。1 組）質子追加照射 19.8/11 GyE，隨後光子 50.4/28 vs. 2 組）質子追加照射 28.8/16，隨後光子 50.4/28。質子 CTV = 前列腺 + 5 mm 邊緣。PTV = CTV + 7-10 mm。洛瑪琳達使用對置側向束，250 MeV 質子；哈佛使用會陰部追加照射，160 MeV 質子。直腸有機玻璃探頭，用 25-50 mL 生理鹽水充氣。光子為 4F 計劃，光子 CTV = 前列腺/精囊 + 10 mm 邊緣。不使用激素
  • 5 年；2005 年 PMID 16160131 -- “比較臨床侷限性前列腺腺癌的常規劑量和高劑量適形放射治療：隨機對照試驗。”（Zietman AL，JAMA. 2005 年 9 月 14 日；294（10）：1233-9。）中位隨訪時間 5.5 年
    • 預後：5 年 bNED 70.2 Gy 61% vs. 79.2 Gy 80%（SS），失敗風險降低 50%。LC 48% vs. 67%（SS）OS 無差異 97% vs 96%（NS）
    • 風險分層：低風險（PSA < 10，期別 ≤ T2a，GS < 7）60% vs. 80%（SS）；高風險 63% vs. 79%（SS）。當代中風險 63% vs. 81%（SS），但當代高風險（NS，但人數較少）
    • 晚期毒性：3 級及以上 70.2 Gy 1% vs. 79.2 2%；泌尿生殖道 2 級 18% vs. 20%（NS），胃腸道 2 級 8% vs. 17%（SS）。大多數胃腸道毒性在 3 年內出現；泌尿生殖道毒性持續存在
    • 結論：患有中風險臨床侷限性 PCA 的男性在高劑量下 bNED 更好，沒有更嚴重的毒性，胃腸道 2 級毒性僅略有增加
  • 10 年；2010 年 PMID 20124169 -- “比較早期前列腺腺癌的常規劑量和高劑量適形放射治療的隨機試驗：質子放射腫瘤學組/美國放射學會 95-09 的長期結果。”（Zietman AL，J Clin Oncol. 2010 年 3 月 1 日；28（7）：1106-11。）中位隨訪時間 8.9 年
    • 預後：10 年 ASTRO（追溯）bPFS 低劑量 68% vs. 高劑量 83%（SS）。對於低風險疾病 72% vs 93%（SS）；對於中風險疾病 58% vs. 70%（p=0.06）。OS 無差異（78% vs 83%）
    • 毒性：晚期 2 級及以上 低劑量 29% vs. 高劑量 39%（SS）；3 級及以上 兩組均為 2%（NS）
    • 結論：高劑量對低/中風險 PCA 患者有長期優勢，3 級毒性相當

• MD 安德森（1993-1998）-- 4F 70 Gy vs. 3D-CRT 78 Gy
  • 隨機分配。301 名 T1-T3 患者，按 PSA < 10（65%）、10-20（35%）、>20（少數）分層。1 組）70 Gy vs. 2 組）78 Gy。技術 4F 46/23，1 組）4F RF 24/12，2 組）3D-CRT 6 個野 32/16。CTV = 前列腺/精囊，邊緣前/下 1.5 cm，後/上 1.0 cm。不使用激素
  • 8 年；2008 年 PMID 17765406 -- “前列腺癌 MD 安德森 隨機劑量遞增試驗的長期結果。”（Kuban DA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 1 月 1 日；70（1）：67-74。Epub 2007 年 8 月 31 日。）中位隨訪時間 8.7 年
    • 8 年預後：FFF 78 Gy 78% vs. 70 Gy 59%（SS）；如果 PSA > 10 78% vs. 39%（SS），臨床失敗率 7% vs. 15%（SS）；如果 PSA < 10 78% vs. 66%（NS）
    • 按風險組劃分：低風險 88% vs. 63%（SS）；中風險 86% vs. 76%（NS）；高風險 63% vs. 26%（SS）。OS 78% vs. 79%（NS）
    • 10 年毒性：胃腸道 3 級 7% vs. 1%（SS）；胃腸道 2 級及以上 26% vs. 13%（SS）；泌尿生殖道 3 級 5% vs. 4%（NS），泌尿生殖道 2 級及以上 13% vs. 8%（NS）
    • 結論：劑量遞增改善了 PSA 和臨床控制，特別是如果 PSA > 10 ng/ml
  • 10 年；2011 年 PMID 20493642 -- “前列腺癌隨機劑量遞增試驗的長期失敗模式和生存率。誰死於疾病？”（Kuban DA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 年 4 月 1 日；79（5）：1310-7。Epub 2010 年 5 月 20 日。）
    • 10 年預後：PSA > 10 亞組的 bDFS 91% vs. 80%（p=SS）。
    • 結論：接受 70 Gy 治療的 70 歲及以上患者死於前列腺癌的頻率與其他原因的死亡頻率相同，而接受 78 Gy 治療的患者在隨訪的 10 年內從未死於前列腺癌

• 安大略省 EBRT/LDR（1992-1997）-- EBRT 66/30 vs. EBRT/LDR 75（LDR 35 + EBRT 40/20）
  • 隨機分配。104 名患者，區域性晚期 T2-T3。所有患者均接受盆腔淋巴結分期手術。1 組）EBRT 66/33 vs. 2 組）LDR 35 Gy（透過 18 根針在 48 小時內完成）+ EBRT 40/20，總計 75 Gy（超過 80% 的前列腺接受 80 Gy）
  • 5 年；2005 年 PMID 15718316 -- “隨機試驗比較銥植入加外束放射治療與單獨使用外束放射治療治療淋巴結陰性區域性晚期前列腺癌。”（Sathya JR，J Clin Oncol。2005 年 2 月 20 日；23（6）：1192-9）。 中位隨訪 8.2 年
    • 結果：5 年 FFP 高劑量 71% 對比標準劑量 39%（SS）；陽性活檢 24% 對比 51%（SS）。OS 94% 對比 92%（NS）
    • 結論：更高劑量的輻射在更短的時間內會導致更好的控制

• 哈佛（1982-1992）-- 光子增強 67.2 Gy 對比質子增強 75.6 Gy
  • 隨機。T3-T4N0-2 期。標準光子 50.4 Gy 四野，然後第一組）適形質子 25.2 CGE（總計 75.6 CGE）對比第二組）光子 16.8 Gy（總計 67.2 Gy）。中位隨訪 5.1 年
  • 5 年；1995 年 PMID 7721636 -- “晚期前列腺癌：一項隨機比較試驗結果，比較了使用適形質子進行的高劑量照射增強與單獨使用光子的常規劑量照射。”（Shipley WU，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 4 月 30 日；32（1）：3-12。）
    • 結果：5 年 LC 光子+質子 92% 對比光子 80%（NS），OS、DSS、TRFS 無差異。GS 4/5 患者 94% 對比 64%（SS）
    • 毒性：直腸出血光子+質子 32% 對比光子 12%（SS），尿道狹窄 19% 對比 8%（p=0.07）
    • 結論：用質子增強劑量提高了分化不良腫瘤的 LC，但也加劇了晚期毒性

改變的分次

• 義大利羅馬艾莉娜女王國家癌症研究所（2003-2007）-- 80/40（2 Gy/次）對比 62/20（3.1 Gy/次）
  • 隨機。168 例患者，高危（GS 8-10，PSA >20 ng/ml，或 2+ PSA 10-20，T ≥ T2c，GS7），但 PSA ≤ 100。所有患者新輔助/同步/輔助 ADT x9 個月。第一組）3D-CRT 80/40 對比第二組）3D-CRT 62/20，CTV = 前列腺 + SV。
  • 2010 年 PMID 20047800 -- “一項針對高危前列腺癌患者的超分次與常規分次的前瞻性 III 期隨機試驗。”（Arcangeli G，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 1 月 2 日。[線上出版]）。中位隨訪 2.7 年
    • 結果：3 年 bPFS 常規 79% 對比超分次 87%（SS）；極高危亞組（GS 8-10，PSA ≥ 20，或 ≥ T2c）76% 對比 88%（SS）
    • 毒性：3 年晚期 GI G2 常規 16% 對比超分次 17%，GU G2 11% 對比 14%
    • 結論：超分次方案在生化控制方面優於常規方案，在晚期毒性方面相當

• 立陶宛維爾紐斯大學（2004 年至今）-- 74/37（2 Gy/次）對比 57/17（3 Gy/次 + 4.5 Gy/次）
  • 隨機。91 例患者，臨床區域性前列腺癌，SV/LN 受累風險 <15%。無新輔助 ADT。第一組）74/37 對比第二組）57/17（39/13 + 18/4）。CTV = 前列腺 + 基底 SV。PTV 邊緣 8-10 mm。使用 5 個野的 3D-CRT
  • 2009 年 PMID 19605967 -- “一項比較超分次和常規分次三維適形外束放射治療區域性前列腺腺癌的隨機試驗：關於第一年生化反應的報告。”（Norkus D，Medicina（考納斯）。2009 年；45（6）：469-75。）
    • 結果：1 年 PSA 最低值 <1.0 HFRT54% 對比 CFRT 50%（NS）；1 年 PSA 最低值 <0.5 18% 對比 25%（NS）
    • 結論：初步結果表明生化反應相當

• 福克斯蔡斯-- 76/38（2 Gy/次）對比 70.2/26（2.7 Gy/次）
  • 隨機。首批 100 名男性報告。中度高危。允許新輔助 ADH x4 個月。第一組）常規 76/38（@ 2 Gy/次）對比第二組）超分次 70.2/26 @ 2.7 Gy/次）
  • 2006 年 PMID 16242256 -- “一項隨機超分次劑量遞增試驗中前列腺癌首批 100 名男性的劑量學和初步急性毒性。”（Pollack A，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 2 月 1 日；64（2）：518-26。線上出版 2005 年 10 月 19 日。）
    • 毒性：急性 GI 毒性略有增加，GU 毒性無差異
    • 結論：超分次方案在急性方面耐受良好
  • 2013 年 PMID 24101042 --

• 英國芒特維農（1997-2005）-- 55/20 對比 35.75/13 + 17/2
  • 隨機。220 例患者，前列腺癌 T1-T3M0（T3 26%），PSA <50。第一組）EBRT 55/20 對比第二組）EBRT 35.75/13 + HDR 17/2。ADT 76%。
  • 初始；2007 年 PMID 17531335 -- “高劑量率腔內放射治療聯合外束放射治療治療前列腺癌：一項隨機 III 期試驗的初步結果。”（Hoskin PJ，Radiother Oncol。2007 年 8 月；84（2）：114-20。線上出版 2007 年 5 月 24 日。）中位隨訪 1.25 年
    • 結果：聯合治療組 bRFS 平均 5.1 年對比 EBRT 組 4.3 年（SS）。所有風險組均顯示出改善
    • 毒性：聯合治療組急性 GI 毒性較好，其他急性毒性和晚期毒性相當。聯合治療組 QoL FACT-P 分數較好
    • 結論：HDR 腔內放射治療 + EBRT 導致結果改善，急性毒性減少，QoL 提高

• 阿德萊德（澳大利亞）（1996-2003）-- 64/32（2 Gy/次）對比 55/20（2.75 Gy/次）
  • 隨機。217 例患者，T1-2N0 PCA。無 ADT。第一組）常規 64/32 對比第二組）超分次 55/20。
  • 4 年；2006 年 PMID 16965866 -- “超分次與常規分次放射治療前列腺癌：一項 III 期隨機試驗的更新結果。（Yeoh EE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 11 月 15 日；66（4）：1072-83。線上出版 2006 年 9 月 11 日。）中位隨訪 4 年
    • 結果：5 年生化/臨床 PFS 常規 55% 對比超分次 57%（NS），OS 84% 對比 86%（NS）
    • 毒性：超分次方案在 GI 緊急情況下更糟糕，否則（NS）。超分次方案在 GU 上明顯更糟糕
    • 結論：超分次方案在療效方面相當，毒性略差

• 加拿大國家癌症研究所（1995-1998）-- 66/33（2 Gy/次）對比 52.5/20（2.62 Gy/次）
  • 隨機。936 名男性，T1-T2，PSA <40，無 AST。技術 3D-CRT
  • 5 年；2005 年 PMID 16135479 -- “一項比較區域性前列腺癌患者兩種分次方案的隨機試驗。”（Lukka H，J Clin Oncol。2005 年 9 月 1 日；23（25）：6132-8）。中位隨訪 5.7 年
    • 結果：5 年 FFP 標準 47% 對比超分次 40%（NS）；放射治療後活檢率或 OS 無差異
    • 毒性：3 級晚期毒性兩組均為 3.2%（NS）
    • 結論：目前的超分次方案可能不如標準分次方案

前列腺定位

• 瑪格麗特公主醫院；2008 年 PMID 18279985 -- “一項比較有/無腹部壓縮的間次和次內前列腺運動的隨機比較。”（Rosewall T，Radiother Oncol。2008 年 2 月 13 日。[線上出版]）
  • 隨機。32 例患者。第一組）VacLok 固定對比第二組）BodyFix 腹部壓縮。間次運動 >3 mm 在治療前得到校正。
  • 結果：有/無腹部壓縮，間次或次內運動無差異。^{[檢查拼寫]} 壓縮
  • 結論：新增腹部壓縮不會影響間次或次內前列腺運動

直腸內氣囊

• 荷蘭奈梅亨-- 3D-CRT +/- 直腸內氣囊
  • 隨機。48 例患者，接受 3D-CRT 治療至 67.5 Gy。第一組）無直腸內氣囊（ERB-）對比第二組）有直腸內氣囊（ERB+）。3 個月、6 個月、1 年、2 年進行直腸鏡檢查。分析了 146 次直腸鏡檢查和 2,336 個粘膜區域
  • 2007 年 PMID 17161552 -- “使用直腸內氣囊進行前列腺三維適形放射治療後，重複直腸鏡檢查觀察到晚期直腸粘膜變化減少。”（van Lin EN，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 3 月 1 日；67（3）：799-811。線上出版 2006 年 12 月 8 日。）中位隨訪 2.5 年
    • 結果：ERB 組暴露於高劑量的直腸壁體積明顯較低。晚期直腸毒性 G1：ERB- 58% 對比 ERB+ 21%；G2 4% 對比 0%；G3 4% 對比 0%。總 G1+ 直腸毒性 67% 對比 21%（SS）
    • 直腸鏡檢查：毛細血管擴張 ERB- 對比 ERB+ @ 6 個月 16% 對比 24%；1 年 45% 對比 28%；2 年 39% 對比 24%（SS）。1 年高等級毛細血管擴張 20% 對比 10%；2 年 19% 對比 9%（SS）。直腸壁側壁和後部的嚴重毛細血管擴張明顯減少
    • 結論：ERB 減少了暴露於 >40 Gy 的直腸壁體積，從而減少了晚期粘膜變化和晚期直腸毒性

2D RT 對比 3D-CRT

• 荷蘭鹿特丹（1994-1996）-- 適形 RT 對比常規 RT
  • 隨機。266 例患者，前列腺癌 T1-4N0 期。RT 66/33。PTV 擴充套件 15 mm。第一組）常規 RT（矩形，開放野）對比第二組）適形 RT（使用 MLC 的適形野）。PTV = GTV + 1.5 cm
  • 1999 年 PMID 10098427 -- “使用 3DCRT 治療前列腺癌減少急性發病率：一項隨機研究。”（Koper PC，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1999 年 3 月 1 日；43（4）：727-34。）
    • 結果：急性 GI 2 級常規 32% 對比適形 19%（SS）；急性 GU 2 級 17% 對比 18%（NS）。進一步 GI 分析：直腸症狀 18% 對比 14%（NS），但肛門症狀 16% 對比 8%（SS）
    • 結論：GI 毒性顯著降低，主要由肛門症狀引起。直腸/乙狀結腸和膀胱毒性之間沒有差異
  • 2004 年 PMID 15465140 -- “前列腺癌 3D 適形放射治療後的胃腸道和泌尿生殖道發病率：一項隨機試驗的觀察結果。”（Koper PC，Radiother Oncol。2004 年 10 月；73（1）：1-9。）隨訪 2 年
    • 毒性：2 級常規 10% 對比 3D-CRT 7%（NS），1 級 47% 對比 40%（NS）。最令人困擾的症狀：緊急、汙染和糞便流失
    • 預測因素：肛門/直腸 V90% 用於直腸毒性。急性肛門/直腸毒性用於晚期直腸毒性。治療前緊急情況用於後來的膀胱毒性
    • 結論：與常規 RT 相比，66 Gy 的適形 RT 不會顯著降低直腸、肛門和膀胱毒性的發生率

• 皇家馬斯登（1988-1995）-- 適形 RT 對比常規 RT
  • 隨機。225 名患有前列腺 CA 的男性，T1-T4N0。68% 接受 NACHT。RT 64/31。第一組）適形 RT 對比第二組）常規 RT
  • 1999 PMID 9929018 -- "Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial." (Dearnaley DP, Lancet. 1999 Jan 23;353(9149):267-72.) 中位隨訪 3.6 年
    • 結果：放療導致的直腸炎 G1+，立體定向放療組 37% vs. 常規放療組 56% (SS)，G2+ 5% vs. 15% (SS)。膀胱毒性無差異。bPFS 無差異 (78% vs 83%，NS)
    • 結論：立體定向放療顯著降低晚期直腸炎的風險

輪廓勾畫干預

• Princess Margaret (2007) -- 互動式前列腺 MRI/CT vs. 一般解剖學 CT 輪廓勾畫
  • 隨機化。31 名受訓者。前列腺和直腸的預測試輪廓勾畫。然後隨機分組：組 1) 使用融合 CT/MRI 進行前列腺體積互動式訓練；組 2) 使用 CT 進行一般輪廓勾畫互動式訓練。然後進行重新測試。
  • 2010 PMID 19467804 -- "Effectiveness of educational intervention on the congruence of prostate and rectal contouring as compared with a gold standard in three-dimensional radiotherapy for prostate." (Szumacher E, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Feb 1;76(2):379-85. Epub 2009 May 19.)
    • 結果：兩組之間得分增益無差異。前列腺輪廓無差異，但直腸輪廓得到改善
    • 結論：技術表現都有類似的改善；兩組參與者均滿意

近距離放射治療

同位素

• 西雅圖 (1999 - 2006) -- I-125 vs. Pd-103
  • 隨機化。602 例患者，臨床 T1c-T2a，GS 2-6，PSA 4-10 ng/ml。組 1) I-125，144 Gy；組 2) Pd-103，125 Gy。修改後的外周負載模式。植入後 2-4 小時進行 CT 掃描
  • 劑量學；2008 PMID 18376221 -- "There is a wide range of predictive dosimetric factors for I-125 and pd-103 prostate brachytherapy." (Herstein A, Am J Clin Oncol. 2008 Feb;31(1):6-10.)
    • 602 例患者中 265 例進行 CT 劑量學評估。評估 V50、V75、V100、V150、V200、V300；D50、D75、D90、D200
    • 結果：bPFS，I-125 組 85% vs. Pd-103 組 89%。幾乎所有引數（不僅僅是 D90 和 V100）在較高值時都表現出改善。
    • D90 和 V100 劑量學：高度相關 (r=0.7-0.8)。V100 (I-125) 3 年 bPFS >90% 為 91% vs. <90% 為 86% (NS)；V100 (Pd-103) 100% vs. 89% (SS)；D90 (I-125) >100% 為 91% vs. <100% 為 85% (NS)；D90 (Pd-103) 100% vs. 87% (SS)
    • 結論：除了 D90 和 V100 之外，大多數劑量學引數都具有預測價值

線式種子 vs. 散射種子

• 西雅圖 (2003-2004) -- 線式種子 vs. 散射種子
  • 隨機化。62 例 cT1c-T2a 患者。近距離放射治療，144 Gy，治療計劃在隨機分組之前制定。組 1) 使用 Mick 針植入線式種子（然而，1/3 的種子是散射種子以適應標準植入模式）；組 2) 使用 Mick applicator 植入散射種子。植入後在第 0 天和第 30 天進行劑量學評估。主要結局指標是種子丟失和劑量學引數
  • 2007 PMID 17434106 -- "A prospective randomized comparison of stranded vs. loose 125I seeds for prostate brachytherapy." (Reed DR, Brachytherapy. 2007 Apr-Jun;6(2):129-34.)
    • 結果：種子丟失，線式種子組 23% vs. 散射種子組 47% (p=0.053)。丟失種子平均數量，0.4 個 vs. 1.1 個 (p=0.06)。多顆種子丟失，線式種子組 10% vs. 散射種子組 25%。線式種子傾向於更差的 V100 和 D90
    • 結論：使用線式種子有強烈的趨勢表明種子丟失率更低

透明質酸注射

• 西班牙奧維耶多 -- 經會陰直腸前透明質酸注射 vs. 不注射
  • 2009 (2005-2006) PMID 19213607 -- "Transperineal injection of hyaluronic acid in the anterior perirectal fat to decrease rectal toxicity from radiation delivered with low-dose-rate brachytherapy for prostate cancer patients." (Prada PJ, Brachytherapy. 2009 Apr-Jun;8(2):210-7. Epub 2009 Feb 12.)
    • 隨機化。69 例低/中度 PCA 患者，使用 I-125 近距離放射治療至 145 Gy。前列腺體積中位數為 35 cc。組 1) 對照組；組 2) 經會陰直腸前脂肪注射。內鏡隨訪。中位隨訪 1.5 年
    • 結果：內鏡粘膜損傷，對照組 36% vs. 透明質酸注射組 5% (SS)，直腸出血，對照組 12% vs. 透明質酸注射組 0% (SS)
    • 結論：距離增加導致直腸劑量更低，粘膜損傷更少，並且沒有直腸出血

NSAID 的使用時機

• 多倫多 (2004-2008) -- 植入前 1 周開始使用美洛昔康 vs. 植入當天開始使用美洛昔康
  • 隨機化。300 例患者，接受近距離放射治療。組 1) 在植入前 1 周開始使用美洛昔康 7.5 mg，每天兩次，持續 4 周；組 2) 在植入當天開始使用美洛昔康，每天兩次，持續 4 周。主要結局指標：1 個月時的 MRI 前列腺體積、1 個月和 3 個月時的 IPSS、導尿
  • 2010 PMID 20350785 -- "A Phase III Randomized Trial of the Timing of Meloxicam with Iodine-125 Prostate Brachytherapy." (Crook J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 27. [Epub ahead of print])
    • 結果：水腫、導尿 (8% vs 6%，NS) 或 IPSS 無差異
    • 結論：在 BT 前 1 周開始使用美洛昔康不會影響水腫和尿路症狀

補充 EBRT 劑量

• 西雅圖 (2000-2004) -- (EBRT 44 Gy + BT 90 Gy) vs. (EBRT 20 Gy + BT 115 Gy)
  • 隨機化。由於入組速度緩慢，提前結束。計劃招募 600 例患者，實際招募 568 例，臨床 T1c-T2a，Glease 7-10 和/或 PSA 10-20 ng/ml。組 1) EBRT 44 Gy + Pd-103 植入 90 Gy；組 2) EBRT 20 Gy + Pd-103 植入 115 Gy
  • 2005 PMID 16086912 -- "20 Gy versus 44 Gy supplemental beam radiation with Pd-103 prostate brachytherapy: preliminary biochemical outcomes from a prospective randomized multi-center trial." (Wallner K, Radiother Oncol. 2005 Jun;75(3):307-10.)
    • 報告了 165 例患者
    • 結果：3 年 bPFS，44 Gy 組 88% vs. 20 Gy 組 83% (NS)
    • 結論：在近距離放射治療對前列腺覆蓋率較高的情況下，標準劑量或更低劑量治療的治癒可能性相似

雄激素剝奪治療

原發性 ADT

• EORTC 30891 (1990-1999) -- 立即 ADT vs. 延遲 ADT
  • 隨機化。985 例患者，臨床 T0-4 N0-2 M0，拒絕或不適合區域性根治性治療。排除年齡 >80 歲、前列腺疼痛、輸尿管梗阻的患者。組 1) 立即雄激素剝奪；組 2) 延遲雄激素剝奪，在出現症狀性進展時開始治療。
  • 2006 PMID 16622261 -- "Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891." (Studer UE, J Clin Oncol. 2006 Apr 20;24(12):1868-76.) 中位隨訪 7.8 年
    • 結果：中位 OS，立即 ADT 組 7.4 年 vs. 延遲 ADT 組 6.5 年 (HR 1.25, SS)。大多數死亡原因是前列腺癌 (36%) 或心血管疾病 (34%)。前列腺癌特異性死亡率無差異。延遲 ADT 開始治療的中位時間為 7 年；44% 的死亡患者從未需要 ADT
    • 結論：立即 ADT 可使總體生存期略微但有統計學意義地延長，但前列腺癌生存期無差異

原發性 ADT +/- RT

• SPCG-7/SFUO-3 (1996-2002) -- ADT +/- RT
  • 隨機。875 例區域性晚期前列腺癌患者，T1b G2-G3 或 T3（78%）和 PSA < 70 且 N0（如果 PSA > 11，則行 PLND）。方案 1) ADT（總雄激素阻斷治療 3 個月，然後連續服用氟他胺 250 毫克）vs. 方案 2) 相同 ADT + RT 70 Gy 照射前列腺/精囊。80% 的患者進行乳房 RT，以預防乳房肥大。
  • 7 年；2008 年 PMID 19091394 -- "區域性晚期前列腺癌的內分泌治療，伴或不伴放療（SPCG-7/SFUO-3）：一項開放性隨機 III 期試驗。" (Widmark A, Lancet. 2008 年 12 月 15 日。[Epub 線上出版])。中位隨訪時間 7.6 年
    • 結果：10 年 CSS ADT 組為 76%，ADT + RT 組為 88%（SS）；10 年 OS 為 61% 與 70%（SS）；10 年 bPFS 為 25% 與 74%（SS）
    • 毒性：尿道狹窄 ADT 組為 0%，ADT + RT 組為 2%（SS），尿急 8% 與 14%（SS），尿失禁 3% 與 7%（SS），勃起功能障礙 81% 與 89%（SS）
    • 結論：對於高危或區域性晚期 PCA 患者，在 ADT 基礎上增加 RT 可提高生存率，並且副作用是可以接受的

RT +/- 長期 ADT

• 卡索德早期前列腺癌計劃（EPC） (1995-1998) -- 卡索德 vs. 安慰劑
  • 隨機，雙盲，安慰劑。8113 例患者。包含 3 個獨立試驗：北美（試驗 23）、歐洲（試驗 24）和斯堪的納維亞（SPCG-6，試驗 25）。骨掃描無轉移性疾病的患者，分期為 T1-4。主要治療方法為 RT、手術或密切觀察。隨機分組為 +/- 輔助 bicalutamide (Casodex) 150 毫克。持續 2 年（北美）或直至進展（其他 2 個試驗）。區域性定義為臨床或病理 T1-T2N0-Nx，區域性晚期定義為 T3-T4 任何 N 或任何 TN+。未指定手術方法、RT 技術和劑量分次方案。試驗 23-24 允許新輔助激素治療。
  • RT 7 年；2006 年 PMID 16896884 -- "在區域性晚期前列腺癌患者中，新增 bicalutamide 150 毫克至放療可顯著改善總生存期。" (See WA, J Cancer Res Clin Oncol. 2006 年 8 月；132 補充 1：S7-16.)。中位隨訪時間 7.2 年
    • RT 子集（n=1370）；區域性晚期 22%，區域性 78%。EBRT 93%，EBRT + BT 6%。EBRT 中位劑量 64 Gy
    • 結果：總事件 bPFS 57% vs. 47%（SS），cPFS 67% vs. 61%（SS），OS 74% vs. 69%（NS）
      • 區域性晚期：bicalutamide 將 bPFS 提高了 59%（SS），cPFS 提高了 44%（SS），DSS 提高了 24%（SS），OS 提高了 35%（SS）。
      • 區域性：cPFS 或 OS 無差異，bPFS 獲益 59% vs 53%（SS）
    • 結論：在區域性晚期疾病患者中，輔助 Casodex 可延長生存期，但在區域性前列腺癌患者中無獲益。

• EORTC 22863 (1987-1995) -- RT +/- 同時/輔助 ADT
  • 隨機。415 例患者，T1-2 WHO 3 級或 T3-4 任何級別，N0-1。單獨 RT vs RT + 同時/輔助戈舍瑞林。從 RT 的第一天開始每月使用戈舍瑞林，總共 3 年。RT 骨盆 50/25 + 加強 20/10
  • 5 年；2002 年 PMID 12126818 — "區域性晚期前列腺癌患者立即雄激素抑制和外部照射的長期結果（一項 EORTC 研究）：一項 III 期隨機試驗。" Bolla M 等人。Lancet. 2002 年 7 月 13 日；360(9327):103-6. 中位隨訪時間 5.5 年
    • 結果：5 年 OS RT+ADT 78% vs 單獨 RT 62%（SS），疾病特異性生存 94% vs 79%，DFS 74% vs 40%（SS）。
    • 結論：在 EBRT 期間和之後 3 年內進行 AST 可改善 DFS 和 OS。

• RTOG 85-31 "高危非龐大試驗" (1987-92) - 長期（無限期）激素治療
  • 隨機。977 例患者。方案：單獨 XRT vs XRT + 長期輔助戈舍瑞林（Zoladex）。入選標準：cT3 或 pT3（前列腺切除術後）或 N+ 區域性淋巴結（包括髂總淋巴結或腹主動脈旁淋巴結）。龐大患者（原發腫瘤體積 > 25 cm，由兩個維度的乘積確定）不允許參加，除非他們在骨盆外有 +LN（即髂總淋巴結或腹主動脈旁淋巴結）。（龐大患者被招募到平行研究 86-10。）激素：戈舍瑞林在 XRT 的最後一週開始，並每月繼續使用，直到疾病進展。照射技術：對於骨盆內 LN+ 疾病的患者：上邊界為 L5/S1 間隙，下邊界為恥骨聯合下方 5-6 cm，AP/PA 的側邊界為骨盆緣外側 2 cm。對於陽性髂總淋巴結，向上延伸至 L2/L3 間隙，以包括腹主動脈旁淋巴結。對於陽性腹主動脈旁 LN，延伸至 T11 體部。劑量：65-70 Gy 確診性照射。60 Gy 用於術後照射。44-46 Gy 用於骨盆野，隨後進行加強照射。
  • 10 年；2005 年 PMID 15817329 — "雄激素抑制作為前列腺癌確診性放療的輔助治療 - III 期 RTOG 85-31 的長期結果。" (Pilepich MV, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 4 月 1 日；61(5):1285-90.)。中位隨訪時間 7.6 年（存活患者為 11 年）
    • 10 年結果：OS 49% vs. 39%（SS）；LF 23% vs. 38%（SS）；DM 24% vs. 39%（SS）；疾病特異性死亡率 16% vs. 22%（SS）
    • 結論：在預後不良的患者中，長期輔助 AST 可提高生存率。

RT +/- 短期 ADT

• 哈佛 (1995-2001) - 6 個月 vs. 不進行 AST
  • 隨機。206 名男性。中/高危：T1b-T2b（1992 年分期），PSA >= 10，格里森 >= 7，影像學 ECE，或基於直腸內 MRI 的 T3 低危患者。方案 1) 70 Gy 3D XRT（未治療骨盆）vs. 方案 2) 6 個月雄激素抑制（亮丙瑞林/戈舍瑞林 + 氟他胺），在 RT 前 2 個月開始。
  • 5 年；2004 年 PMID 15315996 — "6 個月雄激素抑制加放療 vs 單獨放療治療臨床侷限性前列腺癌患者：一項隨機對照試驗。" (D'Amico 等人。JAMA. 2004 年 8 月 18 日；292(7):821-7.)。中位隨訪時間 4.5 年
    • 結果：5 年 OS RT+AST 88% vs 單獨 RT 78%（SS）。5 年無挽救雄激素抑制的生存率為 82% vs 57%（SS）。癌症特異性死亡率降低。
    • 結論：新增 6 個月的 AST 可延長生存期。
  • 8 年；2008 年 PMID 18212313 -- "雄激素抑制加放療 vs 單獨放療治療前列腺癌：一項隨機試驗。" (D'Amico AV, JAMA. 2008 年 1 月 23 日；299(3):289-95.)
    • 透過 ACE-27 對隨機化後合併症影響進行評估。合併症無 66%，輕度 11%，中度 22%，重度 12%。中位隨訪時間 7.6 年
    • 結果：8 年 OS RT+AST 74% vs. 單獨 RT 61%（SS）；PCA 特異性死亡率顯著改善（HR 4.1）
    • 合併症：無/輕度 OS 90% vs. 64%（SS）；中度/重度 OS 25% vs. 54%（NS）
    • 結論：新增 6 個月的 AST 可延長 OS，但可能僅適用於合併症無/輕度的男性。
  • 評論：表明在僅接受 6 個月激素治療後即可延長生存期，因此可能不需要長期 AST。然而，合併症嚴重的男性有生存率下降的趨勢。

• 魁北克 L-101 (1991-94) -- 不進行 ADT vs 3 個月新輔助治療 vs. 新輔助/同時/輔助 10 個月
  • 隨機。120 例患者。T2a-T4。方案 1) 單獨 RT 64/32，2) 3 個月新輔助聯合激素治療（氟他胺 + LHRH 激動劑）+ RT，或 3) 在 RT 前 3 個月、期間和之後 6 個月進行激素治療。終點：1 年和 2 年的活檢覆發。1 年活檢依從性 77%，2 年 57%
  • 2004 年 PMID 14767287 — "在對 T2-T3 前列腺癌患者進行放療時，短期雄激素抑制治療的有效性和順序與無生化失敗的時間有關。" (Laverdiere J 等人。J Urol. 2004 年 3 月；171(3):1137-40.)。中位隨訪時間 5 年
    • 結果：7 年 bNED RT 42% vs. RT + 3 個月 66%（SS）vs. RT + 10 個月 69%（SS，NS）
    • 結論：在接受新輔助/同時 ADT 後新增短期（6 個月）輔助 ADT 不會帶來進一步的優勢。

• RTOG 86-10 "龐大試驗" (1987-91) - 除了 RT 之外，還有短期雄激素剝奪治療
  • 隨機。471 例患者。龐大原發腫瘤（T2-T4），可觸及腫瘤 25 cm（由兩個維度的乘積確定）。如果在髂總淋巴結以下，則允許 LN+。允許龐大疾病（與 85-31 不同）。隨機分組為戈舍瑞林 + 氟他胺，在 XRT 前 2 個月和期間使用 2 個月，或不進行 AD。XRT 照射骨盆至 45 Gy，並對腫瘤進行加強照射至 65-70 Gy。如果 LN-，則將 RT 野照射至 L5/S1 水平，但如果 LN+，則延伸至 L2-L3。
  • 8 年；2001 年 PMID 11483335 — "III 期放療腫瘤學組（RTOG）試驗 86-10：雄激素剝奪作為區域性晚期前列腺癌確診性放療的輔助治療。" Pilepich MV 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 8 月 1 日；50(5):1243-52.
    • 8 年 LC 42% vs 30%（p=0.02），DM 34% vs 45%（p=0.04），DFS 33% vs 21%（p=0.004），bDFS 24% vs 10%（p<0.0001），原因特異性死亡率 23% vs 31%（p=0.05），總生存率 53% vs 44%（p=0.10）
    • 結論：在格里森 2-6 患者中獲益，總生存率提高，為 70% vs 52%（p=0.015）；對於格里森 7-10，LRC 或 OS 無改善。
  • 10 年；2008 年 PMID 18172188 — "區域性晚期前列腺癌的短期新輔助雄激素剝奪治療和外束放療：RTOG 8610 的長期結果。" Roach M 等人。J Clin Oncol 2008 年（提前出版）。
    • 結果：10 年 OS AST 43% vs 對照組 34%（NS），中位 OS 8.7 vs 7.3 年（NS，p=0.12）。DSM 改善（23% vs 36%，SS），DM 改善（35% vs 47%，SS），DFS 改善（11% vs 3%，SS），BF 改善（65% vs 80%，SS）。致命性心臟事件無差異。
    • 結論："在區域性晚期疾病患者中，向 EBRT 新增 4 個月的 ADT 似乎對具有臨床意義的終點有重大影響，而對致命性心臟事件風險沒有統計學意義的影響。"

RT + ADT：治療持續時間

• EORTC 22961 (1997-2002) -- AST 6 個月 vs. AST 3 年
  • 隨機對照。970 名男性。區域性晚期前列腺癌（T1c-T2b pN1-N2 M0 或 cT2c-T4 N0-N2 M0），PSA 高於正常值的 40 倍，Hb>10。3D-CRT 盆腔 + 前列腺增強 70 Gy。AST 6 個月（完全雄激素阻斷）於 RT 的第一天開始。如果無進展，1 組）觀察 vs 2 組）AST 2.5 年（LHRH 曲普瑞林）。72% 完成了完整的 3 年。中位隨訪 6.4 年
  • 2009 PMID 19516032 -- “雄激素抑制療法在治療前列腺癌中的持續時間”（Bolla M, N Engl J Med. 2009 年 6 月 11 日；360（24）：2516-2517。）
    • 結果：5 年 OS 6 個月 81% vs. 3 年 85%（HR 1.4，SS）；5 年 CSS 95% vs. 97%（HR 1.7，SS）。
    • 毒性：6 個月 AST 熱潮紅 29%，乳房發育 7%，尿失禁 10%。3 年 AST 熱潮紅 39%，乳房發育 18%。兩組的生活質量相當。致命性心臟事件無差異（4% vs. 3%）
    • 結論：RT + 3 年 AST 的組合在區域性晚期癌症中比 6 個月 AST 提供更好的生存率

• TROG 96.01 (澳大利亞) (1996-2000) -- ADT 無 vs 3 個月 vs 6 個月
  • 隨機對照。802 名患有區域性晚期 PCA 的男性（T2b-T4N0）。治療方案為 1) 僅 RT 66/33 vs. RT + 3 個月 AST（戈舍瑞林 + 氟他胺，在 RT 前 2 個月開始） vs. RT + 6 個月 AST（在 RT 前 5 個月開始）。
  • 2005 PMID 16257791 -- “短期雄激素剝奪療法和放射治療區域性晚期前列腺癌：來自跨塔斯曼放射腫瘤學組 96.01 隨機對照試驗的結果。”（Denham JW, Lancet Oncol. 2005 年 11 月；6（11）：841-50。）中位隨訪 5.9 年
    • 5 年結果：bF 0 個月 14% vs. 3 個月 20%（SS） vs. 6 個月 21%（SS，NS）區域性失敗：10% vs. 6%（SS） vs. 4%（SS，NS）；遠處失敗 7% vs. 8%（NS） vs. 5%（SS，SS）；PCA 特異性生存：34% vs. 35%（NS） vs. 35%（NS）
    • 結論：在/期間進行 6 個月的 AST 可改善區域性晚期 PCA 患者的預後。3 個月和 6 個月在區域性控制方面相當，6 個月在遠處轉移和免除補救治療方面有益

• 加拿大多中心 (1995-2001) -- ADT 3 vs 8 個月，在 RT 前
  • 隨機對照。378 名患者。臨床侷限性 cT1-T4（低風險 26%，中風險 43%，高風險 31%）。中位 PSA 9.7 ng/ml 1 組）氟他胺 + 戈舍瑞林 x 3 個月 vs. 2 組）相同 x 8 個月。隨後進行前列腺 RT 66 Gy。如果 LN+ 風險 >10-15%，則治療盆腔。無併發 ADT
  • 2009 PMID 18707821 -- “多中心加拿大 III 期隨機對照試驗的最終報告：在常規劑量放射治療之前進行 3 個月或 8 個月的新輔助雄激素剝奪療法治療臨床侷限性前列腺癌。”（Crook J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 2 月 1 日；73（2）：327-33。Epub 2008 年 8 月 15 日。）中位隨訪 6.6 年
    • 結果：5 年 bPFS 3 個月 72% vs. 8 個月 75%（NS）；OS 81% vs. 79%（NS）。8 個月後，高風險患者的 DFS 改善（71% vs. 42%，SS）
    • 結論：在標準 RT 之前進行更長時間的新輔助 HT 不會改變失敗模式

• 魁北克 L-200 (1994-1999) -- 新輔助/併發（5 個月） vs 新輔助/併發/輔助（10 個月）ADT
  • 隨機對照。325 名患者，cT2-T3 前列腺癌。1 組）RT + 新輔助/併發 ADT（5 個月），使用 LHRH 激動劑 + 抗雄激素 vs. 2 組）RT + 新輔助/併發/輔助（10 個月）ADT。終點為溫哥華定義的 bNED
  • 2004 PMID 14767287 — “對 T2-T3 前列腺癌進行放射治療時，短期雄激素抑制療程的有效性和順序對生化失敗率的影響。”（Laverdiere J 等人。J Urol. 2004 年 3 月；171（3）：1137-40。）
    • 結果：4 年 bNED 65%，兩組之間無差異
    • 結論：在新的輔助/併發 ADT 之後新增短療程（5 個月）的輔助 ADT 沒有帶來進一步的優勢

• RTOG 92-02 (1992-95) -- 4 個月 vs 2 年 ADT
  • 隨機對照。1554 名患有區域性晚期 PCA 的患者。T2c-T4（T2 45%，T3 50%）；PSA <150（PSA <=30 在 67% 中），允許 N+（N+ 4%，Nx 87%），但排除在髂總動脈或更高鏈中的 LN+。戈舍瑞林 3.6 mg SC qM + 氟他胺 250 mg TID，在 XRT 前 2 個月和期間進行 2 個月。然後 1 組）觀察（ST-ADT） vs. 2 組）2 年戈舍瑞林（LT-ADT）。XRT 盆腔 45 Gy，然後進行增強至 65-70 Gy。
  • 10 年；2008 PMID 18413638 -- “放射治療腫瘤學組方案 92-02 的 10 年隨訪：一項關於區域性晚期前列腺癌中選擇性雄激素剝奪持續時間的 III 期試驗。”（Horwitz EM, J Clin Oncol. 2008 年 4 月 14 日 [Epub 線上版先行]）。中位隨訪 11.3 年
    • 結果：10 年 DFS ST-ADT 13% vs. LT-ADT 22%（SS），DSS 84% vs. 89%（SS），LR 22% vs. 12%（SS）；OS 52% vs. 54%（NS）
    • 亞組分析（GS 8-10）：OS ST-AST 32% vs. LT-AST 45%；所有其他點也為 SS
    • 結論：LT-ADT 優於 ST-ADT；對生存無影響，但試驗沒有針對生存進行設計。在亞組分析中，GS 8-10 獲得生存優勢

RT + ADT +/- 化療

• 日本日大 (2003-2006) -- RT + ADT +/- 雌莫司汀
  • 隨機對照。39 名患者，根據 NCCN 指南，中/高風險 PCA。1 組）新輔助/併發 LHRH 激動劑 + 雌莫司汀 x 6 個月 vs 2 組）NCAHT x 6 個月。兩組均進行 3D-CRT 70/35
  • 2010 PMID 19449118 -- “新輔助 LHRH 類似物加雌莫司汀磷酸酯聯合三維適形放射治療中/高風險前列腺癌：一項隨機研究。”（Hirano D, Int Urol Nephrol. 2010 年 3 月；42（1）：81-8。Epub 2009 年 5 月 16 日。）中位隨訪 2.3 年
    • 結果：4 年 bRFS ADT+EMP 61% vs 僅 ADT 49%（SS）
    • 毒性：無嚴重毒性
    • 結論：ADT + EMP 優於僅 ADT，但兩組均不足，需要劑量升級或輔助 ADT

• RTOG 99-02 (2000-2004) -- RT + ADT +/- TEE（紫杉醇、雌莫司汀、依託泊苷）
  • 隨機對照。由於血栓栓塞事件提前結束。397 名患者。高風險 CaP（PSA 20-100 和 GS >=7，或 T2+，GS8，PSA <100）。新輔助/併發和輔助 AS + RT（2/2/2 TAA）+/- TEE 化療（紫杉醇、雌莫司汀、依託泊苷）x 4 個週期。
  • 2009 PMID 18990504 -- “針對高風險前列腺癌，輔助化療聯合紫杉醇、雌莫司汀和口服依託泊苷，聯合長期雄激素抑制療法和放射治療，與長期雄激素抑制加放射治療單獨治療相比的 III 期多機構試驗：RTOG 99-02 的初步毒性分析。”（Rosenthal SA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 3 月 1 日；73（3）：672-8。Epub 2008 年 11 月 5 日。）
    • 毒性：AS 37% vs. AS + TEE 715（SS），血象（SS），GI（SS），以及 GU 趨勢（p=0.07）。TEE 組有 3 例 MDS/AML
    • 結論：TEE 與治療期間毒性顯著增加相關

血脂譜

• 託瑞米芬試驗 (2003-2005)
  • 隨機對照。1389 名男性，前列腺癌，接受長期 ADT（>6 個月，或間歇性 >12 個月，或雙側睪丸切除術）。1 組）託瑞米芬 80 mg/d（第二代 SERM） vs. 2 組）安慰劑
  • 血脂影響；2008 PMID 18398147 -- “託瑞米芬改善接受雄激素剝奪療法治療前列腺癌男性的血脂譜：一項多中心 III 期研究的中間分析。”（Smith MR< J Clin Oncol. 2008 年 4 月 10 日；26（11）：1824-9。）
    • 188 名患者的中間分析。在基線和 1 年後比較空腹血清脂類
    • 結果：總膽固醇 託瑞米芬 -8% vs. 安慰劑 -1%（SS）；LDL -8% vs. +1%（SS）；HDL +0.5% vs. -5%（SS）；甘油三酯 -13% vs. +7%（SS）
    • 結論：託瑞米芬顯著改善血脂譜

乳房發育

• 義大利 (2002-2004) -- 觀察 vs. 坦莫昔芬 vs RT
  • 隨機對照，3 組。5 箇中心。151 名患有前列腺癌的患者，任何 TN，M0，無乳房發育/乳房疼痛。1 組）比卡魯胺 150 mg 單獨 vs. 2 組）比卡魯胺 150 mg + 坦莫昔芬 10 mg x 24 周 vs. 3 組）比卡魯胺 150 mg + RT 12/1。RT 以電子束的方式進行，照射每個乳頭周圍 5 cm 直徑的組織，6-12 MeV，在皮膚和胸壁之間提供 90% 的劑量。在觀察組中，那些出現乳房發育的患者（35/50），隨後被隨機分配到 TAM 或 RT 組
  • 2005 PMID 15863377 -- “坦莫昔芬和放射治療對預防和治療由比卡魯胺引起的前列腺癌患者乳房發育和乳房疼痛的有效性：一項隨機對照試驗。”（Perdona S, Lancet Oncol. 2005 年 5 月；6（5）：295-300。）
    • 結果：乳房發育 觀察組 69% vs. TAM 組 8%（SS） vs. RT 組 34%（SS）。乳房疼痛 觀察組 57% vs. TAM 組 6%（SS） vs. RT 組 30%（SS）。在隨後被隨機分配的觀察組患者中，乳房發育 TAM 組 12% vs. RT 組 56%（SS）
    • 毒性：TAM 和 RT 均耐受性良好
    • 結論：抗雌激素治療 TAM 似乎優於 RT

• 義大利 (2002-2004) -- 觀察 vs. 坦莫昔芬 vs RT
  • 隨機對照。102 名患者，接受 RP 治療侷限性或區域性晚期 PCA。接受輔助比卡魯胺治療，1 組）觀察 vs. 2 組）坦莫昔芬 10 mg vs. 3 組）RT。1 組失敗的患者隨後被隨機分配到 TAM 組或 RT 組
  • 2005 PMID 16280763 -- "前列腺癌根治性前列腺切除術後，雙醋瑞替康輔助治療引起的乳房發育和乳房疼痛：他莫昔芬和放射治療的作用。" (DiLorenzo G, J Urol. 2005 Dec;174(6):2197-203.)
    • 結果：乳房發育觀察組 67% vs. 他莫昔芬組 8% (SS) vs. 放射治療組 34% (SS)。乳房疼痛 58% vs. 7% vs. 30%
    • 毒性：他莫昔芬和放射治療之間生活質量無差異
    • 結論：雙醋瑞替康誘導的RP後乳房發育和乳房疼痛是可以預防的。他莫昔芬比放射治療更有效

• 義大利 (2000-2002) -- 觀察 vs. 他莫昔芬 vs. 阿那曲唑
  • 隨機分組。114 例區域性、區域性晚期或複發性前列腺癌患者。雙醋瑞替康治療 150 毫克。組 1）安慰劑 vs. 組 2）他莫昔芬 20 毫克/天 vs. 組 3）阿那曲唑 1 毫克/天 x 48 周
  • 2005 PMID 15681525 -- "他莫昔芬和阿那曲唑在預防雙醋瑞替康單藥治療前列腺癌引起的乳房發育和乳房疼痛中的評價。" (Boccardo F, J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):808-15.)
    • 結果：乳房發育觀察組 73% vs 他莫昔芬組 10% vs. 阿那曲唑組 51% (SS)。乳房疼痛 39% vs. 6% vs. 27% (SS)。
    • 毒性：PSA 反應無差異。不良事件 37% vs. 35% vs. 69% (SS)。性功能無差異
    • 結論：他莫昔芬有效，阿那曲唑無顯著益處

• 美國多機構 -- 安慰劑 vs. 他莫昔芬 vs. 阿那曲唑
  • 隨機分組，3 組。107 例前列腺癌患者，T1-4 任何 NM0（T2-3 佔 92%），使用雙醋瑞替康 150 毫克/天。組 1）觀察 vs. 組 2）他莫昔芬 20 毫克/天 vs. 組 3）阿那曲唑 1 毫克/天 x3 個月。排除乳房發育 >2 釐米或乳房不適
  • 2005 PMID 15685254 -- "預防和管理雙醋瑞替康誘導的乳房發育和乳房疼痛：他莫昔芬和阿那曲唑的隨機內分泌和臨床研究。" (Saltzstein D, Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005;8(1):75-83.)
    • 結果：3 個月乳房發育他莫昔芬組 12% (SS) vs. 阿那曲唑組 64% (NS) vs. 安慰劑組 69%
    • 毒性：所有組 PSA 均下降
    • 結論：他莫昔芬可降低乳房發育發生率；阿那曲唑 1 毫克/天並非可行方案

• 歐洲 (1999-2001) -- 放射治療 10/1 vs. 假手術
  • 隨機分組。106 例患者，前列腺癌（T1b-T4NxM0），卡索德 150 毫克/天 x1 年。組 1）放射治療 10/1 電子束 vs. 組 2）假手術放射治療。
  • 2004 PMID 15380582 -- "單劑量電子束放射治療（10 戈瑞）預防性乳房照射顯著降低雙醋瑞替康誘導的乳房發育發生率。" (Tyrrell CJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Oct 1;60(2):476-83.)
    • 結果：乳房發育放射治療組 52% vs. 假手術組 85% (SS)，>5 釐米的患者更少（11% vs. 50%），中度/重度乳房發育更少（21% vs 48%）。乳房疼痛 83% vs. 91% (NS)
    • 結論：預防性乳房放射治療對預防乳房發育有效且耐受性良好

手術 +/- 放射治療

• 德國 ARO 96-02 / AUO AP 09/95 (1997-2004) -- 輔助放射治療 vs. 觀察
  • 隨機分組。385 例男性，根治性前列腺切除術 pT3 pN0，術後 PSA 未探測到（80%）。組 1）放射治療 60/30 戈瑞 vs 組 2）觀察。放射治療 3D 計劃前列腺窩 + SV + 1 釐米。術後 8-12 周開始。主要終點 PSA 控制（PSA 復發定義為不可探測到可探測到，隨後再次升高）。未達到不可探測 PSA 的患者（20%）接受 66.6 戈瑞治療。組 1 21% 患者未接受放射治療
  • 2009 PMID 19433689 -- "pT3 前列腺癌根治性前列腺切除術後輔助放射治療與單獨根治性前列腺切除術的比較：ARO 96-02/AUO AP 09/95。" (Wiegel T, J Clin Oncol. 2009 May 26.) 中位隨訪 4.5 年
    • 結果：5 年 bPFS 觀察組 54% vs. 放射治療組 72% (HR 0.53, SS)。DM 3% vs. 2%。負面預測因素術前 PSA >10，分期 pT3c
    • 毒性：無 4 級，1 例患者出現 3 級膀胱毒性，3% 患者出現 2 級毒性
    • 結論：術後 PSA 達到不可探測到的 pT3 PCA 患者從輔助放射治療中獲益

• EORTC 22911 (1992-2001) 方案 -- 輔助放射治療 vs. 觀察
  • 隨機分組。1005 例患者。根治性前列腺切除術 pT2-3N0，髂恥骨淋巴結清掃，伴有包膜外疾病（ECE，SV+，SM+）。組 1）觀察 vs. 組 2）放射治療 60/30，術後 16 周內開始。放射治療技術傳統（非 3D），50/25 + 10/5 加強，邊距較小。邊界為 SV 到頂端的術區邊界。沒有 Gleason 評分（使用 WHO 等級）。生化復發定義為術後谷值增加 0.2，在至少 2 周間隔的 3 次測量中觀察到，並從首次升高日開始計時。生化或臨床復發後，可以接受補救放射治療。按風險：43% 僅具有一個 RF，43% 具有兩個 RF，12% 具有所有三個 RF。主要終點為臨床 PFS，在 2003 年改為 bNED
  • 5 年；2005 PMID 16099293, 2005 — "根治性前列腺切除術後放射治療：隨機對照試驗（EORTC 22911 試點）。" (Bolla M, Lancet. 2005 Aug 13-19;366(9485):572-8.) 中位隨訪 5 年
    • 結果：5 年 bNED 放射治療組 74% vs 觀察組 53% (SS)，無論風險因素如何。大多數復發為區域性區域性復發。臨床 PFS 85% vs. 78% (SS)。OS 91-92% (NS)。
    • 遲發毒性：3 級放射治療組 4% vs. 觀察組 3% (p=0.07)
    • 結論：術後放射治療可改善生化和臨床 PFS，但其益處應與增加的毒性風險相權衡。
  • 亞組分析；2007 PMID 17878474 -- "識別從術後立即放射治療中獲益的前列腺癌患者：EORTC 22911。" (Van der Kwast TH, J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4178-86.)
    • 病理資料回顧。552 例患者
    • 手術切緣影響：如果 SM+，放射治療可預防每 1000 例患者 291 例事件（SS）；需要治療 3 例患者才能預防 1 例復發。如果 SM-，放射治療可預防每 1000 例患者 88 例事件（NS）。
    • 結論：仔細進行中央病理回顧後，放射治療僅對切緣陽性的患者有益（使用區域性病理資料時未觀察到這種效果），切緣陰性時無益

• SWOG-8794 / RTOG 90-19 / INT-0086 (1988-95) -- 前列腺窩放射治療 vs. 觀察
  • 隨機分組。473 例患者，根治性前列腺切除術伴有前列腺外疾病（ECE，SV+ 或 SM+）。盆腔淋巴結清掃在 1995 年之前是必須的，當時非常低風險患者（T1a 或 T2a GS2-6 PSA <10，T1b-c GS2-5 PSA <10，T2b GS2-6 PSA <6，T2c GS2-6 PSA <4）免除。組 1）前列腺窩放射治療 60-64 戈瑞 vs 組 2）觀察，術後 18 周內完成。沒有同期激素治療。放射治療野非 3D，4 野，9x9 或 10x10 釐米。主要終點為無轉移生存
  • 10 年；2006 PMID 17105795 — "病理學高階前列腺癌的輔助放射治療：隨機臨床試驗。" (Thompson IM Jr, JAMA. 2006 Nov 15;296(19):2329-35.) 中位隨訪 10.6 年
    • 結果：無轉移生存放射治療組 65% vs. 觀察組 57% (p=0.06)，中位 14.7 年 vs. 13.2 年。但是，觀察組 33% 的患者接受了補救放射治療以治療疾病復發，而不是單純觀察。PSA 復發（定義為 >0.4）放射治療組 36% vs. 觀察組 65% (SS)，中位 10.3 年 vs 觀察組 3.1 年 (SS)。無復發生存 61% vs. 47% (SS)。激素治療在 10% vs 21% 中啟動。OS 無差異。
    • 直腸併發症 3% vs 0%，尿道狹窄 18% vs 9%，完全尿失禁 6% vs 3%。
    • 結論：輔助放射治療可顯著降低 PSA 和臨床複發率
  • 15 年更新；2009 PMID 19167731 -- "病理學 T3N0M0 前列腺癌的輔助放射治療可顯著降低轉移風險並改善生存率：隨機臨床試驗的長期隨訪。" (Thompson, J Urol 2009)
    • 放射治療改善了無轉移生存率（HR 0.71，93/214 vs. 114/211）
    • 放射治療改善了總生存率：HR 0.72，57% vs 48%，p=0.023。死亡人數 88/214 vs 110/211。
    • 兩組的中位隨訪時間約為 12.5 年
    • 觀察組的 211 例患者中有 70 例最終接受了放射治療。
  • 有關 SWOG 試驗的更多更新資訊，請檢視 根治性前列腺切除術 ± 輔助放射治療部分

手術 +/- 化療

• SWOG 9921 / 聯合組 (2000-2007) -- ADT vs. ADT + 米託蒽醌
  • 隨機分組。在 AML 毒性後過早關閉。983 例患者，根治性前列腺切除術，高風險特徵（GS >=8 或 pT3b-T4 或 N1 或 GS 7 且 SM+ 或 PSA >15 ng/ml。術後 PSA 必須不可探測到）。組 1）ADT x2 年（雙醋瑞替康 50 毫克 QD + 戈舍瑞林 10.8 毫克 SC q3 個月）vs. 組 2）ADT x2 年 + 米託蒽醌 12 毫克/平方米 q3W x6 個週期
  • 2008 PMID 18349405 -- "隨機化揭示西南腫瘤學組前列腺癌試驗中意外的急性白血病。" (Flaig TW, J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1532-6.)
    • 結果：米託蒽醌組 487 例患者中報告了 3 例 AML。檢測時間分別為 13、48 和 72 個月。試驗停止
    • 結論：強調控制試驗在確定安全性和有效性方面的意義

轉移性

• 阿特拉森坦 - 內皮素-A 受體拮抗劑
  • 隨機對照。809 名 HRPC 男性患者。第 1 組）阿特拉森坦 10 毫克 vs. 第 2 組）安慰劑。終點 TTP
  • 2007 PMID 17886253 -- "阿特拉森坦治療轉移性激素抵抗性前列腺癌的療效和安全性 III 期隨機對照試驗。"（Carducci MA，Cancer。2007 年 11 月 1 日；110（9）：1959-66。）
    • 結果：無進展時間無差異；大多數在 12 周內影像學進展；PSA 進展無差異
    • 毒性：耐受性良好
    • 結論：無疾病進展延遲的差異

• TAX 327（2000-2002）-- 多西他賽 + 潑尼松 vs. 米託蒽醌 + 潑尼松
  • 隨機對照。1006 名 HRPC 患者。第 1 組）多西他賽每 3 週一次 + 潑尼松（D3P）vs. 第 2 組）多西他賽每週一次 + 潑尼松（D1P）vs. 第 3 組）米託蒽醌 + 潑尼松（MP）。
  • 2004 PMID 15470213 -- "多西他賽聯合潑尼松或米託蒽醌聯合潑尼松治療晚期前列腺癌。"（Tannock IF，N Engl J Med。2004 年 10 月 7 日；351（15）：1502-12。）
    • 結果：中位 OS D3P 18.9 個月 vs. D1P 17.4 個月 vs. MP 16.5 個月（SS）。生活質量改善：23% vs. 22% vs. 13%（SS）
    • 結論：多西他賽每 3 週一次聯合潑尼松可延長生存期並改善生活質量
  • 2008 PMID 18182665 -- "多西他賽聯合潑尼松或米託蒽醌聯合潑尼松治療晚期前列腺癌：TAX 327 研究的更新生存情況。"（Berthold DR，J Clin Oncol。2008 年 1 月 10 日；26（2）：242-5。）
    • 結果：中位 OS：D3P 19.2 個月 vs. D1P 17.8 個月 vs. MP 16.3 個月（SS）；3 年 OS 18.6% vs. 16.6% vs. 13.5%。無論年齡、疼痛或基線 PSA 如何，結果均類似
    • 結論：多西他賽每 3 週一次聯合潑尼松可延長生存期

• SWOG 9916（1999-2003）-- 多西他賽 + 醋酸依斯特拉姆司汀 + 地塞米松 vs. 米託蒽醌 + 潑尼松
  • 隨機對照。674 名 HRPC 男性患者。第 1 組）多西他賽 + 醋酸依斯特拉姆司汀 + 地塞米松每 3 週一次 vs. 第 2 組）米託蒽醌 + 潑尼松每 3 週一次
  • 2004 PMID 15470214 -- "多西他賽聯合醋酸依斯特拉姆司汀與米託蒽醌聯合潑尼松治療晚期難治性前列腺癌的比較。"（Petrylak DP，N Engl J Med。2004 年 10 月 7 日；351（15）：1513-20。）
    • 結果：中位 OS DED 17.5 個月 vs. MP 15.6 個月（SS）。中位 TTP 6.3 個月 vs. 3.2 個月（SS）。疼痛緩解相當
    • 毒性：多西他賽組中 3-4 級中性粒細胞減少性發熱、噁心/嘔吐和心血管事件更常見
    • 結果：多西他賽 + 醋酸依斯特拉姆司汀可改善中位生存期

• CALGB 9182 -- 米託蒽醌 + 氫化可的松 vs. 單獨使用氫化可的松
  • 隨機對照。242 名 HRPC 患者。第 1 組）米託蒽醌 + 氫化可的松（MH）vs. 第 2 組）單獨使用氫化可的松（H）。
  • 1999 PMID 10561316 -- "激素抵抗性前列腺癌男性患者中氫化可的松聯合或不聯合米託蒽醌：癌症和白血病 B 組 9182 研究結果。"（Kantoff PW，J Clin Oncol。1999 年 8 月；17（8）：2506-13。）
    • 結果：MH 在 TTTF、反應率、疼痛控制和生活質量方面更佳。生存期無差異（12.3 個月 vs. 12.6 個月，NS）
    • 結論：米託蒽醌聯合氫化可的松比單獨使用氫化可的松更頻繁地出現反應、進展延遲和疼痛控制

• 斯堪的納維亞 SPCG-5（1992-1997）-- 腸外雌激素 vs. 全面雄激素阻斷
  • 隨機對照。910 名轉移性前列腺癌患者。第 1 組）腸外雌激素 240 毫克/月 vs. 第 2 組）氟他胺 250 毫克 TID + 曲普瑞林 3.75 毫克或雙側睪丸切除術
  • 2008 PMID 18432528 -- "腸外雌激素與聯合雄激素剝奪治療轉移性前列腺癌：第 2 部分。斯堪的納維亞前列腺癌組（SPCG）第 5 號研究的最終評估。"（Hedlund PO，Scand J Urol Nephrol。2008；42（3）：220-9。）
    • 結果：無 bPFS、cPFS、DSS 或 OS 差異
    • 毒性：心血管死亡率無差異，但腸外雌激素組心血管事件增多。雄激素組骨骼事件/骨質疏鬆症增多
    • 結論：結果無差異。毒性譜不同

• CALGB 9181（1992-1994）-- 低劑量 vs. 高劑量麥根
  • 隨機對照。149 名 HRPC 男性患者，伴有進展性轉移性或淋巴結癌；僅允許 1 次先前的激素治療。第 1 組）口服醋酸甲羥孕酮 160 毫克/天（低劑量）vs. 第 2 組）口服醋酸甲羥孕酮 640 毫克/天（高劑量）。主要終點腫瘤反應
  • 2000 PMID 10679652 -- "比較標準劑量與中等高劑量醋酸甲羥孕酮治療晚期前列腺癌的隨機研究：癌症和白血病 B 組研究 9181。"（Dawson NA，Cancer。2000 年 2 月 15 日；88（4）：825-34。）
    • 結果：腫瘤反應相當。低劑量中位 OS 11.2 個月 vs. 高劑量 12.1 個月（NS）。大多數（91%）死於前列腺癌
    • 毒性：相當，但 7% 出現急性疼痛加重
    • 結論：醋酸甲羥孕酮在 HRPC 中活性有限；無明顯劑量-反應相關性

• 加拿大 -- 米託蒽醌 + 潑尼松 vs. 單獨使用潑尼松
  • 隨機對照。161 名伴有疼痛的 HRPC 患者。第 1 組）米託蒽醌 + 潑尼松 vs. 第 2 組）單獨使用潑尼松。主要終點姑息反應（疼痛減輕 1/3）
  • 1996 PMID 8656243 -- "米託蒽醌聯合潑尼松或單獨使用潑尼松治療有症狀的激素抵抗性前列腺癌：一項以姑息終點為目標的加拿大隨機試驗。"（Tannock IF，J Clin Oncol。1996 年 6 月；14（6）：1756-64。）
    • 結果：姑息反應 MP 29% vs. P 12%（SS）。姑息持續時間 MP 9.9 個月 vs. P 4.1 個月（SS）
    • 結論：米託蒽醌聯合潑尼松化療可為一些有症狀的 HRPC 患者提供姑息治療

• 斯堪的納維亞 SPCG-2（1984-1989）-- 雙側睪丸切除術 +/- 醋酸環丙孕酮
  • 隨機對照。294 名轉移性 PCA 患者，1-2 級。第 1 組）雙側睪丸切除術 vs. 第 2 組）雙側睪丸切除術 + 醋酸環丙孕酮
  • 1993 PMID 8287887 -- "全面雄激素抑制：來自斯堪的納維亞前列腺癌組第 2 號研究的經驗。"（Jorgensen T，Eur Urol。1993；24（4）：466-70。）
    • 結果：疾病進展或總生存期無差異
    • 結論：醋酸環丙孕酮全面雄激素阻斷並不優於睪丸切除術

• 斯堪的納維亞 SPCG-1（1984-1989）-- DES vs. 醋酸依斯特拉姆司汀
  • 隨機對照。197 名高級別轉移性 PCA（M1，G2-3）患者。第 1 組）醋酸依斯特拉姆司汀 560 毫克 vs. 第 2 組）己烯雌酚（DES）3 毫克
  • 1997 PMID 9165581 -- "用醋酸依斯特拉姆司汀磷酸酯或己烯雌酚治療高級別、高分期前列腺癌。一項雙盲研究。SPCG-1 研究組。斯堪的納維亞前列腺癌組。"（Hedlund PO，Scand J Urol Nephrol。1997 年 4 月；31（2）：167-72。）
    • 結果：DES 在無進展時間（p=0.05）、治療失敗（SS）、CSS（p=0.07）和 OS（SS）方面更佳
    • 結論：DES 治療效果相對良好

運動

運動

• 珀斯，澳大利亞（2007-2008）-- 12 周運動 vs. 對照
  • 隨機對照。57 名接受 AST 治療的 CaP 患者。第 1 組）12 周阻力訓練和有氧運動 vs. 第 2 組）常規護理。主要終點瘦體重
  • 2010 PMID 19949016 -- "聯合阻力訓練和有氧運動計劃可逆轉接受雄激素抑制治療（無骨轉移）的前列腺癌男性患者的肌肉損失：一項隨機對照試驗。"（Galvao DA，J Clin Oncol。2010 年 1 月 10 日；28（2）：340-7。Epub 2009 年 11 月 30 日。）
    • 結果：接受運動的患者瘦體重（SS）、肌肉力量（SS）、行走時間（SS）、生活質量（SS）、疲勞（SS）和 CRP 水平（SS）均得到改善
    • 結論：相對短暫的運動暴露可顯著改善與 AST 相關的副作用

• 羅切斯特 -- 4 周運動 vs. 對照
  • 隨機對照。38 名乳腺癌或前列腺癌患者。第 1 組）RT 開始時進行 4 周的居家有氧運動和漸進阻力訓練 vs. 第 2 組）對照組。
  • 2009 PMID 19831159 -- "在放射治療期間進行 4 周的居家有氧運動和阻力訓練計劃：一項初步隨機臨床試驗。"（Mustian KM，J Support Oncol。2009 年 9 月 - 10 月；7（5）：158-67。）
    • 結果：對干預措施的依從性良好。在 3 個月時，每天行走步數、每天阻力訓練分鐘數、阻力訓練天數顯著增加。生活質量也顯著提高，與癌症相關的疲勞也顯著降低
    • 結論：RT 期間的運動可能對癌症患者有益

• 休斯頓 VA -- 8 周運動 vs. 對照
  • • 隨機對照。21 名接受治療的侷限性 PCA 患者。第 1 組）RT + 每週 3 次有氧運動，持續 8 周 vs. 第 2 組）僅 RT
  • 2007 PMID 17964881 -- "運動可預防疲勞並改善接受放射治療的前列腺癌患者的生活質量。"（Monga U，Arch Phys Med Rehabil。2007 年 11 月；88（11）：1416-22。）
    • 結果：疲勞、心肺功能、力量、柔韌性、FACT-P、身體健康狀況、社會健康狀況和功能健康狀況均有顯著改善
    • 結論：RT 期間進行 8 周的心血管鍛鍊計劃可改善疲勞、健康狀況和體能