放射腫瘤學/前列腺/激素/輔助性 ADT

聯合雄激素剝奪療法和放療

激素治療結果概述

• 基於動物研究，ADT 和 RT 的聯合作用（細胞殺傷和再生速度）在 ADT 先於 RT 時最大。
• 基於一項加拿大試驗，3 個月的新輔助性 ADT 與 8 個月的新輔助性 ADT 具有相同的結果。對於高危患者，8 個月療法的益處可能是由於療程長，而不是新輔助性的因素（即，8 個月 NACHT-ADJ 策略可能也會產生類似的益處）。
• 對於高危患者，輔助性激素治療可改善生存率（RTOG 85-31、EORTC、RTOG 92-02，針對 G8-10，EPC 針對區域性晚期）。針對閹割類治療（RTOG、EORTC）和非閹割類治療（EPC）均觀察到了生存益處。
• 對於中危患者，新輔助/同步激素治療可能會改善生存率（RTOG 86-10，針對 G2-6，體積大（T2-4），N-/+；哈佛大學）。
• 對於低危患者，激素治療無益處；RTOG 94-08 正在成熟。

試驗	年份	入組標準	ADT 型別	方案 1	方案 2	OS	CSS	bPFS
RTOG 85-31	1987-1992	cT3、pT3 或 N+：（非體積大）	GnRH	無	ADJ 直至進展	SS	SS	SS
RTOG 86-10	1987-1991	cT2-T4、N+：（體積大）	GnRH/AR	無	NACHT 4 個月	NS	SS	SS
EORTC 22863	1987-1995	cT1-T2、GS 8-10 或 cT3-T4 任何分級（多數）	GnRH	無	CONC-ADJ 3 年	SS	SS	SS
魁北克 L-101	1991-1994	cT2a-T4	GnRH/AR	無	NEO 3 個月 vs NACHT-ADJ 10 個月	N/A	N/A	SS
RTOG 92-02	1992-1995	cT2c-T4，PSA < 150	GnRH/AR	NACHT 4 個月	NACHT-ADJ 2 年	NS	SS	SS
RTOG 94-08	1994-2001	cT1b-T2b，PSA < 20	GnRH/AR	無	NACHT 4 個月	SS	SS	SS
魁北克 L-200	1994-1999	cT2a-T3	GnRH/AR	NACHT 5 個月	NACHT-ADJ 10 個月	N/A	N/A	NS
卡索德克斯 EPC	1995-1998	任何	AR	無	ADJ 2 年或直至進展	NS	SS	SS
RTOG 94-13	1995-1999	> 15% LN 風險，按 Roach 標準，PSA < 100	GnRH/AR	NACHT 4 個月	ADJ 4 個月	NS	NS	NS
哈佛/DFCI	1995-2001	cT1b-T2b，PSA > 10 或 GS ≥ 7	GnRH/AR	無	NACHT-ADJ 6 個月	SS	SS	SS
加拿大	1995-2001	cT1c-T4	GnRH/AR	NEO 3 個月	NEO 8 個月	NS	NS	NS
TROG 96.01	1996-2000	cT2b-T4	GnRH/AR	無	NACHT 3 個月 vs NACHT 6 個月	N/A	SS（6 個月）	SS
EORTC 22961	1997-2002	cT1c-T2bN+ 或 cT2c-T4	GnRH/AR	CONC-ADJ 6 個月	CONC-ADJ 3 年	SS	SS	N/A
ICORG 97-01	1997-2001	PSA > 20 或 GS ≥ 7 或 cT3-T4	GnRH/AR	NEO 4 個月	NEO 8 個月	NS	NS	NS
PCS IV	2000-2008	PSA > 20 或 GS ≥ 8 或 cT3-T4	GnRH/AR	NACHT-ADJ 36 個月	NACHT-ADJ 18 個月	NS	NS	NS
EORTC 22991	2001-2008	T1b-c PSA>10 或 G ≥ 7；或 T2a	GnRH/AR	無	CONC-ADJ 6 個月			SS
RTOG 99-10	1999-2004	G 7 PSA<20 或 G 2-6 PSA 10-100 或 T1 G8-10 PSA < 20	GnRH/AR	NACHT 4 個月	NACHT 9 個月	NS	NS	NS
DART01/05	2005-2010	中危至高危	GnRH/AR	NACHT 4 個月	NACHT-ADJ 28 個月	SS	SS	SS

NCCN 指南（v2.2011）

• 低危：無 ADT
• 中危：RT +/- 短期新輔助/同步/輔助性 ADT（4-6 個月）
• 高危：RT + 長期新輔助/同步/輔助性 ADT（2-3 年）（類別 1）
• 區域性晚期：RT + 長期新輔助/同步/輔助性 ADT（2-3 年）（類別 1）

放射生物學

• 福克斯蔡斯；2003 PMID 12909211 -- “雄激素剝奪和放射治療的順序對前列腺癌生長的影響。”（Kaminski JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 9 月 1 日;57(1):24-8。）
  • 大鼠前列腺腫瘤。透過去勢進行 ADT，並在第 14 天使用睪酮植入物進行雄激素補充。RT 7/1。7 組：假手術（ADT + 第 0 天睪酮）、ADT（ADT -> 第 14 天睪酮）、單獨 RT 第 7 天、單獨 RT 第 3 天、ADT 期間 RT、RT 先於 ADT、RT 後於 ADT。評估腫瘤倍增時間。
  • 結果：第 1 組（假手術）Td 最短（5.4 天）；第 7 組（RT 後於 ADT）Td 最長（32.6 天）；第 2-6 組類似。
  • 結論：新輔助性 ADT 可延長腫瘤生長的抑制，即使在睪酮補充後。

• 哈佛大學；1997 PMID 9276373 -- “雄激素剝奪和放射治療：使用 Shionogi 體內腫瘤系統進行的順序研究。”（Zietman AL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 7 月 15 日;38(5):1067-70。）
  • Shionogi 腺癌，雄激素依賴性，在 SCID 小鼠體內作為異種移植瘤生長。透過雙側去勢進行 ADT。去勢時間要麼是新輔助性（在 RT 前 12 天）要麼是輔助性（在 RT 後 1-12 天）。
  • 結果：如果 ADT 先於 RT，則 TCD50 顯著降低。
  • 結論：RT 和 ADT 的順序/時間至關重要。

新輔助和同步雄激素剝奪

• TROG 96.01（跨塔斯曼放射腫瘤學組；澳大利亞）（1996-2000）-- ADT 無 vs 3 個月 vs 6 個月
  • 注意：可能與 RTOG 96-01 混淆，後者是一項前列腺切除術後的挽救放療試驗。
  • 隨機化。802 名患有區域性晚期 PCA（T2b-T4N0）的男性。治療方法：1）單獨 RT 66/33 vs RT + 3 個月 AST（從 RT 前 2 個月開始使用戈舍瑞林 + 氟他胺）vs RT + 6 個月 AST（從 RT 前 5 個月開始使用）。
  • 2005 PMID 16257791 -- “短期雄激素剝奪和放射治療區域性晚期前列腺癌：來自跨塔斯曼放射腫瘤學組 96.01 隨機對照試驗的結果。”（Denham JW, Lancet Oncol. 2005 年 11 月;6(11):841-50。）中位隨訪 5.9 年
    • 5 年結果：bF 0 個月 14% vs 3 個月 20%（SS）vs 6 個月 21%（SS，NS）區域性失敗：10% vs 6%（SS）vs 4%（SS，NS）；遠處失敗 7% vs 8%（NS）vs 5%（SS，SS）；PCA 特異性生存率：34% vs 35%（NS）vs 35%（NS）
    • 結論：在/期間使用 6 個月 AST 可改善區域性晚期 PCA 患者的預後。3 個月和 6 個月在區域性控制方面具有可比性，6 個月在遠處轉移和免除挽救治療方面有益處。
  • 替代終點；2008 PMID 18929505 -- “生化失敗時間和前列腺特異性抗原倍增時間作為前列腺癌特異性死亡率的替代終點：來自 TROG 96.01 隨機對照試驗的證據。”
    • TTBF 和 PSADT 可用作前列腺癌特異性死亡率的替代終點。
  • 假性失敗；2009 PMID 19176272 -- “識別放療或伴隨新輔助性雄激素剝奪治療前列腺癌後的假性生化失敗病例”（Denham JW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 6 月 1 日;74(2):404-11. Epub 2009 年 1 月 26 日。）
    • 比較 ASTRO（61%）vs Pheoenix（58%）失敗。ASTRO 16% 假性失敗，Phoenix 8% 假性失敗。大多數與 PSA 值在最低點後“平臺化”相關。在 ADT 組中尤其常見。
    • 結論：與 ASTRO 定義相比，Phoenix 定義的假性失敗率降低了 50%。失敗應透過進一步的 PSA 上升來確認，因為這可能是平臺化過程的一部分。
  • PSA 變數；2010 PMID 20350786 -- "外束放射治療前後早期 PSA 檢驗相關變數的預後價值比較：一項 TROG 96.01 隨機試驗資料分析。" (Lamb DS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 27 日。[提前出版])
    • 回顧性。評估 PSA 相關變數的預後影響：初始 PSA (iPSA)、2 個月 PSA (2PSA)、4 個月 PSA (4PSA)、PSA 最低值 (nPSA)。終點為 bPFS、區域性進展、DM、CSS
    • 結果：nPSA 是所有結果的強大預測指標；iPSA、2PSA 和 4PSA 僅預測 bPFS。nPSA 與 iPSA、GS 和 T 分期相關，且未接受 ADT 治療的男性顯著較高
    • 結論：RT 後 PSA 最低值是結果的最強預後指標
  • 10 年；2011 PMID 21440505 -- "區域性晚期前列腺癌的新輔助雄激素剝奪和放射治療：TROG 96.01 隨機試驗的 10 年資料。" (Denham JW, Lancet Oncol. 2011 年 5 月；12(5):451-9.) -- 中位隨訪時間 10.6 年
    • 3 個月和 6 個月 NADT 均導致 PSA 進展減少、區域性進展減少和 EFS 改善，與單獨 RT 相比。在 6 個月組中，這 3 個結果的改善幅度大於 3 個月組。
    • 僅對於 6 個月組，遠端進展 (HR 0.49)、前列腺癌特異性死亡率 (0.49) 和總生存率 (0.63) 均得到改善；在 3 個月組中沒有觀察到改善 (0.89、0.86、0.84)。
    • NADT 未增加治療相關發病率。
    • 結論：6 個月的新輔助雄激素剝奪是區域性晚期前列腺癌的有效治療選擇

• 哈佛大學 (DFCI 95096) (1995-2001) - 6 個月與無 ADT
  • 隨機。206 名男性。中/高危：T1b-T2b（1992 年分期）、PSA ≥ 10 或 Gleason ≥ 7；允許低危患者 (n=5) 如果根據直腸內 MRI 診斷出放射學 ECE/SVI。第 1 組) 70 Gy 3D XRT（未治療骨盆）與第 2 組) 6 個月雄激素抑制（醋酸亮丙瑞林/醋酸戈舍瑞林 + 氟他胺），在 RT 前 2 個月開始。
  • 5 年；2004 PMID 15315996 — "6 個月雄激素抑制聯合放射治療與單獨放射治療用於治療臨床區域性前列腺癌：一項隨機對照試驗。" (D'Amico 等人。JAMA。2004 年 8 月 18 日；292(7):821-7.) 中位隨訪時間 4.5 年
    • 結果：5 年 OS RT+AST 88% 對比單獨 RT 78% (SS)。5 年無挽救雄激素抑制生存率 82% 對比 57% (SS)。前列腺癌特異性死亡率降低。
    • 結論：新增 6 個月的 AST 可帶來生存益處
  • 8 年；2008 PMID 18212313 -- "雄激素抑制聯合放射治療與單獨放射治療用於治療前列腺癌：一項隨機試驗。" (D'Amico AV, JAMA. 2008 年 1 月 23 日；299(3):289-95.)
    • 透過 ACE-27 評估隨機化後合併症的影響。合併症無 66%、輕微 11%、中度 22%、嚴重 12%。中位隨訪時間 7.6 年
    • 結果：8 年 OS RT+AST 74% 對比單獨 RT 61% (SS)；PCA 特異性死亡率顯著改善 (HR 4.1)
    • 合併症：無/輕微 OS 90% 對比 64% (SS)；中度/嚴重 OS 25% 對比 54% (NS)
    • 結論：新增 6 個月 AST 可提高 OS，但可能僅適用於無/輕微合併症的男性
  • ADT 持續時間；2008 PMID 18565884 -- "接受單獨放射治療或與聯合或低於聯合雄激素抑制治療聯合放射治療的男性，前列腺癌復發風險。" (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2008 年 6 月 20 日；26(18):2979-83.)
    • 事後分析。ADT 持續時間是否影響 PSA 失敗風險。根據已知的預後因素（PSA 水平、GS 8-10、cT2）調整各組。中位隨訪時間 8.2 年
    • 結果：每增加一個月 ADT，PSA 失敗風險降低 (HR 0.81, SS)
    • 結論：與 6 個月 ADT 相比，<6 個月 ADT 的復發風險增加
  • 合併症；2009 PMID 19864082 -- "中/高危臨床區域性前列腺癌的放射治療聯合或不聯合 6 個月雄激素抑制治療：一項隨機化後風險組分析。" (Nguyen PL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 10 月 26 日。[提前出版])
    • 事後分析。採用成人合併症評估 27 分數。中位隨訪時間 8.2 年
    • 結果：ADT 獲益僅限於中危組 (7 年 OS 91% 對比 86%, SS) 和高危組 (89% 對比 51%, SS) 中無/輕度合併症的男性。中度/嚴重合並症的男性在兩組中均無獲益
    • 結論：ADT 生存益處僅在無/輕度合併症的男性中觀察到，而在中度/嚴重合並症的男性中未觀察到
  • 失敗 PSA 動力學；2009 PMID 19858385 -- "評估合併症和前列腺特異性抗原動力學對前列腺特異性抗原復發後男性死亡風險的聯合影響。" (Wo JY, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 26 日。[提前出版])
    • 事後分析。回顧失敗後的 PSA 動力學。中位隨訪時間 8.4 年
    • 結果：89 例 PSA 失敗 (43%)，所有原因導致的死亡 74 例 (36%)。復發時 PSA 速度加快 (HR 1.6, SS) 和中度/嚴重合並症 (HR 7.9, SS) 與所有原因導致的死亡率相關。復發時 PSA 速度與無/輕度合併症 (SS) 患者的所有原因導致的死亡率相關，但與中度/嚴重合並症 (NS) 患者無關
    • 結論：這些發現支援謹慎使用挽救 AST，特別是在中度/嚴重合並症的男性中
  • 老年男性；2010 PMID 19395186 -- "健康老年男性前列腺癌放射治療聯合雄激素抑制治療後的生存率：對篩查建議的意義。" (Nguyen PL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 2 月 1 日；76(2):337-41. Epub 2009 年 4 月 22 日。)
    • 事後分析。78 名健康男性，年齡大於中位年齡 72 歲，24 名“非健康”男性，年齡大於中位年齡 73 歲
    • 結果：在健康男性（輕微/無合併症）中，8 年死亡率 RT+ADT 16% 對比單獨 RT 41% (SS)。在非健康男性（中度/嚴重合並症）中，RT+ADT 的死亡率比單獨 RT 糟糕 (數字未給出) (HR 5.2, SS)。ADT 導致的心臟死亡率更高 (60% 對比 29%)
    • 結論：在健康老年男性中，RT + ADT 可改善生存率，但在合併症患者中則會惡化生存率
  • 中危；2014 PMID 24604289 -- "有利或不利中危疾病男性前列腺癌死亡率。" (Keane FK, Cancer. 2014 年 3 月 6 日。[提前出版])
    • 使用 Zumsteg 提出的亞分類，將中危患者分為不利和有利中危組。
    • 包括 206 名患者中的 197 名。高危 (51 名，25.9%)，不利中危 (102 名，51.8%)，有利中危 (44 名，22.3%)。
    • 中位隨訪時間 14.3 年。127 例死亡 (64.5%)，127 例死亡中的 22 例死於 PC (17.3%) -- PCSM：0 例死亡 (有利中危)，13 例 (不利中危)，9 例 (高危)。高危組的 PCSM 風險高於不利中危組，但 NS (HR 1.59)。15 年 PCSM：20.0% (高危)，13.1% (不利中危)，0% (有利中危)。
    • 單獨 RT 組的 PCSM 高於 RT+HT 組 (HR 4.13)，SS。
    • 結論："有利中危 PC 患者中缺乏 PC 死亡案例表明，新增 AST 可能不會降低他們罹患 PCSM 的風險；而許多不利中危 PC 患者有患有 Gleason 分數為 8 到 10 的隱匿性 PC 的風險，如果得到證實，則將從長期 AST 中獲益。應考慮採用多引數磁共振成像和可疑病變的靶向活檢，以識別這些患者的 Gleason 分數為 8 到 10 的 PC。"

• RTOG 94-08 (1994-2001) -- 4 個月與無 ADT
  • 隨機。1979 名患者。低危患者 (T1b-2b 和 PSA < 20；任何 Gleason)。與 RTOG 86-10 相同的激素方案 (氟他胺 + 亮丙瑞林/醋酸戈舍瑞林，RT 前 2 個月 + RT 期間)。如果 PSA < 10 且 Gleason 2-6，或如果淋巴結切除術陰性 (無論 PSA 如何)，則僅對前列腺進行 RT（不治療骨盆淋巴結）。其他患者接受骨盆 RT。總劑量 66.6 Gy / 1.8 或 68.4/1.8 (如果僅針對前列腺)。
  • 2011 PMID 21751904 -- "區域性前列腺癌的放射治療聯合短期雄激素剝奪。" (Jones CU, N Engl J Med. 2011 年 7 月 14 日；365(2):107-18.) -- 中位隨訪時間 9.1 年
    • 中位隨訪時間 9.1 年。10 年 OS：62% (RT + 激素) 對比 57% (單獨 RT)，SS (HR=1.17)。DSS 96% 對比 93% (SS；HR 1.84)。間歇性疾病死亡率無差異。生化失敗 (Phoenix 定義) 26% 對比 41% (SS, HR=1.74)。2 年時陽性重新活檢 (843 名接受活檢的患者中) 21% 對比 39% (SS)。急性或晚期胃腸道、泌尿生殖系統或血液系統毒性無增加。
    • 按風險組劃分：低危 (685 名患者)，中危 (1068 名患者)，高危 (226 名患者)。8 年 OS：76%/73% 低危，72%/66% 中危，66%/58% 高危；DSS 98%/99%，98%/92%，92%/88%；生化失敗：20%/30%，25%/42%，28%/47% 。
    • 所有組均顯示激素治療改善了生化失敗率。對於 DSS 和 OS，中危組的改善幅度最大：8 年 OS 72% 對比 66%，DSS 98% 對比 92% 。
    • 結論：在接受低劑量 RT (66 Gy) 治療的早期前列腺癌患者中，新增 4 個月的 HT 可略微改善總生存率。DSS、生化失敗和前列腺重新活檢也有所改善。中危亞組的改善幅度最大。不支援在低危人群中使用激素。

• 魁北克 L-101 (1991-94) -- 無 ADT 與 3 個月新輔助與新輔助/同時/輔助 10 個月
  • 隨機。120 名患者。T2a-T4。第 1 組) 單獨 RT 64/32，第 2 組) 3 個月新輔助聯合激素治療 (氟他胺 + LHRH 激動劑) + RT (無同時)，或第 3 組) RT 前 3 個月、RT 期間和 RT 後 6 個月激素治療。終點：1 年和 2 年時的活檢覆發。1 年活檢依從性 77%，2 年 57%
  • 1997 PMID 9069293，1997 年 — "在區域性前列腺癌中，放射治療前後使用聯合激素治療的益處。" (Laverdiere J 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997；37:247-52.)
    • 結果：1 年活檢率 RT 62% 對比 RT + 3 個月 30% 對比 RT + 10 個月 4% (SS)。2 年活檢率 65% 對比 28% 對比 5% (SS)
    • 結論：無 ADT 的陽性活檢率更高
  • 2004 PMID 14767287 — "在對 T2-T3 前列腺癌進行放射治療時，短期雄激素抑制療程的有效性和順序對生化失敗率的影響。" (Laverdiere J 等人。J Urol. 2004 年 3 月；171(3):1137-40.) 中位隨訪時間 5 年
    • 結果：7 年 bNED RT 42% 對比 RT + 3 個月 66% (SS) 對比 RT + 10 個月 69% (SS, NS)
    • 結論：在接受新輔助/同時 ADT 後新增短期 (6 個月) 的輔助 ADT 不會帶來進一步的優勢

• RTOG 86-10 "龐大體積試驗" (1987-91) - 4 個月與無 ADT
  • 隨機。471 名患者。龐大體積原發腫瘤 (T2-T4)，可觸及腫瘤 5 x 5 釐米。如果低於髂總動脈，允許 LN+。允許龐大體積疾病 (與 85-31 不同)。隨機分組接受醋酸戈舍瑞林 + 氟他胺，RT 前 2 個月和 RT 期間 2 個月，與無 AD 相比。對骨盆進行 45 Gy XRT，並對前列腺進行增強至 65-70 Gy。如果 LN-，則將 RT 區域延伸至 L5/S1 水平，但如果 LN+，則將 RT 區域延伸至 L2-L3 水平。
  • 5 年；1995 PMID 7716842 — "雄激素剝奪聯合放射治療與單獨放射治療用於治療區域性晚期前列腺癌：一項放射治療腫瘤學組隨機比較試驗。" Pilepich 等人。Urology. 1995 年 4 月；45(4):616-23。
    • 5 年 PFS 36% 對比 15%。總生存率無差異。
  • 8 年；2001 年 PMID 11483335 — "放射治療腫瘤學組 (RTOG) III 期試驗 86-10：雄激素剝奪輔助放射治療區域性晚期前列腺癌。"Pilepich MV 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 8 月 1 日；50(5)：1243-52。
    • 8 年 LC 42% vs 30% (p=0.02)，DM 34% vs 45% (p=0.04)，DFS 33% vs 21% (p=0.004)，bDFS 24% vs 10% (p<0.0001)，特異性死亡率 23% vs 31% (p=0.05)，總生存率 53% vs 44% (p=0.10)
    • Gleason 2-6 組有益效果，總生存率提高至 70% vs 52% (p=0.015)。
    • Gleason 7-10 組，LRC 或 OS 無改善。
  • 10 年；2008 年 PMID 18172188 — "區域性晚期前列腺癌短程新輔助雄激素剝奪治療和外束放射治療：RTOG 8610 的長期結果。"Roach M 等人。J Clin Oncol 2008 年 2 月 1 日；26(4)：585-91。
    • 結果：10 年 OS AST 43% vs 對照組 34% (NS)，OS 中位數 8.7 vs 7.3 年 (NS，p=0.12)。DSM 改善 (23% vs 36%，SS)，DM (35% vs 47%，SS)，DFS (11% vs 3%，SS) 和 BF (65% vs 80%，SS)。致命性心臟事件無差異。
    • 結論：DFS、DSM 明顯改善，但 OS 無差異。致命性心臟事件無風險。

同步 + 輔助雄激素消融

• EORTC 22991 (2001-2008) -- RT +/- 同步/輔助 ADT 6 個月
  • 方案
  • 隨機化。819 例患者。納入：1) T1b-T1c N0，PSA > 10 或 G ≥ 7；和 2) T2a N0 (任何 G，PSA < 50)。包括中危和高危。
  • 隨機化：1) 單獨 RT (包括 3D 或 IMRT；劑量 70、74 或 78 Gy 由醫生選擇)。2) RT + 6 個月激素治療 (戈舍瑞林 3 個月 x 2 次注射，從 RT 的第一天開始；比卡魯胺 x 1 個月，從 LHRH 之前 7 天開始)。
  • 2014 年 ESTRO 年會 2014 (2014 年 4 月 4 日 - 8 日) -- "區域性 T1b-cT2aN0M0 前列腺癌的 3D-CRT/IMRT 聯合/不聯合短期雄激素剝奪 (EORTC 22991)" (Bolla M，摘要 #OC-0522)
    • 新聞稿
    • 中位隨訪 7.2 年。無論 RT 劑量和模式 (IMRT 或 3D)，RT+HT 使生化進展降低 47% -- 17.5% vs 30.7%。臨床進展自由度提高：88.7% vs 80.8%。
  • 2016 年 PMID 26976418 -- "中危和高危區域性前列腺癌的短期雄激素抑制和放射劑量遞增：EORTC 試驗 22991 的結果。" (Bolla M，J Clin Oncol。2016 年 5 月 20 日；34(15)：1748-56。)
    • 六個月的同步和輔助 AS 改善了中危和高危前列腺癌的生化和臨床 DFS。
  • 12 年；2021 年 PMID 34310202 -- "前列腺癌中的短期雄激素抑制和放射劑量遞增：EORTC 試驗 22991 中區域性中危疾病患者的 12 年結果" (Bolla M，J Clin Oncol。2021 年 9 月 20 日；39(27)：3022-3033。doi：10.1200/JCO.21.00855。Epub 2021 年 7 月 26 日)。中位隨訪 12.2 年。
    • 結果：EFS EBRT+AS 37% vs EBRT 56% (SS)。事件 PSA 復發 49% 或死亡 45%。10 年 DMFS 79% vs 73% (p 0.06)。10 年 OS 80% vs 74% (p=0.08)
    • 結論：同步/輔助 AS 6 個月可顯著改善 EFS 和 DFS，但不能改善 OS。
  • 評論：儘管使用了比以前更高的 RT 劑量，但在中危到高危患者中，新增 HT 顯示出了改善的結果。

• EORTC 22863 (1987-1995) -- RT +/- 同步/輔助 ADT 3 年
  • 隨機化。415 例患有 T1-2 WHO 3 級 (GS 8-10) 或 T3-4 任何級別，N0-1 的患者。單獨 RT vs RT + 同步/輔助 戈舍瑞林。戈舍瑞林每月從 RT 的第一天開始，共計 3 年。RT 盆腔 50/25 + 加強 20/10
  • 1997 年 PMID 9233866 - — "放射治療和戈舍瑞林聯合治療區域性晚期前列腺癌患者的生存率提高" Bolla 等人。新英格蘭醫學雜誌。第 337 卷，第 5 期，1997 年 7 月 31 日，第 295-300 頁。
  • 5 年；2002 年 PMID 12126818 — "區域性晚期前列腺癌患者立即雄激素抑制和外照射的長期結果 (一項 EORTC 研究)：一項 III 期隨機對照試驗。" Bolla M 等人。柳葉刀。2002 年 7 月 13 日；360(9327)：103-6。中位隨訪 5.5 年
    • 結果：5 年 OS - RT+ADT 78% vs 單獨 RT 62% (SS)，疾病特異性生存率 94% vs 79%，DFS 74% vs 40% (SS)。
    • 結論：EBRT 期間和之後 3 年的 AST 改善了 DFS 和 OS
  • 10 年；2010 年 PMID 20933466 -— "高轉移風險前列腺癌的外照射聯合或不聯合長期雄激素抑制：一項 EORTC 隨機研究的 10 年結果。" Bolla M 等人。柳葉刀腫瘤學 11：1066-1073，2010。
    • 結果：10 年 OS - RT+ADT 58.1% vs. 單獨 RT 39.8% (SS)；DFS - RT+ADT 47.7% vs. RT 22.7% (SS)；CaP 死亡率 - RT+ADT 10.3% vs. 單獨 RT 30.4% (SS)

新輔助/同步 vs 輔助 ADT

• RTOG 94-13 (1995-99) -- 4 個月 NACHT vs 4 個月 AHT (盆腔 vs 前列腺 RT)
  • 隨機化。1323 例患者。高危患者，根據 Roach 方程估計 LN 受累風險 ≥ 15% 且 PSA < 100。T2c-T4 腫瘤和 Gleason ≥ 6 的患者無論 LN 風險如何均可納入。2x2 隨機化。隨機化為全盆腔 (WP) vs 僅前列腺 (PO) RT，以及聯合新輔助 + 同步激素治療 (NCHT) vs 輔助激素治療 (AHT)。ADT：戈舍瑞林或柳氮肽 + 氟他胺的完全雄激素抑制。對於 NCHT，共計 4 個月 - RT 之前 2 個月和 RT 期間 2 個月。對於 AHT，從 RT 之後開始，共計 4 個月。RT：前列腺劑量 70.2 Gy。對於 WP RT，盆腔劑量 50.4 Gy (16x16 視野)，然後僅對前列腺進行加強。PO RT 是指前列腺 + SV。
  • 有關更多詳細資訊，請參閱“小視野 vs 擴充套件視野”下的部分。
  • 7 年；2007 年 PMID 17531401 -- "比較全盆腔與僅前列腺放射治療以及新輔助與輔助完全雄激素抑制的 III 期試驗更新：RTOG 94-13 的更新分析，重點關注意外的激素/放射相互作用。" (Lawton CA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 11 月 1 日；69(3)：646-55。)。活體患者的中位隨訪 7.0 年
    • 結果：PFS WPRT+NHT 62% vs. PORT+NHT 66% vs. WPRT+AHT 69% vs. PORT+AHT 62% (NS)；OS 也無差異。成對地看，WPRT 和 PORT 之間無差異，NHT 和 AHT 之間也無差異。LF 或 DM 無差異
    • 毒性：4 個組 RT 3 級以上毒性無差異
    • 結論：NHT + WPRT 與 PORT + AHT 相比無益
  • 評論：最初觀察到新輔助激素聯合盆腔淋巴結照射的益處表明，激素的益處在於提高 RT 對淋巴結的有效性 (淋巴結接受低劑量 RT) 而不是提高接受高劑量 RT 的前列腺的區域性控制。

輔助雄激素剝奪

• 卡索德早期前列腺癌計劃 (EPC) (1995-1998) -- 卡索德 vs. 安慰劑
  • 隨機化，雙盲，安慰劑。8113 例患者。由 3 個獨立的試驗組成：北美 (試驗 23)，歐洲 (試驗 24) 和斯堪的納維亞 (SPCG-6，試驗 25)。骨掃描結果為非轉移性疾病的患者，分期為 T1-4。RT、手術或觀察等待的原發性治療。隨機化為 +/- 輔助比卡魯胺 (卡索德) 150 毫克。持續 2 年 (北美) 或直到進展 (其他 2 個試驗)。區域性定義為臨床或病理 T1-T2N0-Nx，區域性晚期定義為 T3-T4 任何 N 或任何 TN+。手術程式、RT 技術和劑量分次方案未明確說明。試驗 23-24 允許新輔助激素治療
  • 最初；2002 年 PMID 12131282 — "比卡魯胺作為立即治療，單獨或作為區域性或區域性晚期前列腺癌標準治療的輔助治療：早期前列腺癌計劃的首次分析。" See WA 等人。J Urol。2002 年 8 月；168(2)：429-35。
  • 5 年；2004 年 PMID 15540740 — "比卡魯胺 150 毫克，作為區域性或區域性晚期前列腺癌患者標準治療的補充：中位隨訪 5.4 年的早期前列腺癌計劃第二次分析結果。" Wirth MP 等人。J Urol。2004 年 11 月；172(5 Pt 1)：1865-70。
  • RT 5 年；2005 年 - PMID 16145740 — "比卡魯胺 ('卡索德') 150 毫克，作為區域性或區域性晚期前列腺癌患者放射治療的輔助治療：隨機早期前列腺癌計劃的結果。" Tyrrell CJ 等人。Radiother Oncol。2005 年 7 月；76(1)：4-10。
    • RT 子集 (n=1370)
    • 結果：如果為區域性晚期，比卡魯胺使 PFS 提高了 53% (SS)。臨床 PFS 比卡魯胺 33% vs. 安慰劑 49% (SS)。區域性疾病無差異
    • 毒性：乳房疼痛 (75%)，乳房肥大 (67%)，其中輕度/中度 > 90%
    • 結論：比卡魯胺顯著改善了區域性晚期患者的 PFS；區域性患者無顯著益處
  • RT 7 年；2006 年 PMID 16896884 -- "在患有區域性晚期前列腺癌的男性中，將比卡魯胺 150 毫克新增到放射治療中可顯著提高總生存率。" (See WA，J Cancer Res Clin Oncol。2006 年 8 月；132 Suppl 1：S7-16。)。中位隨訪 7.2 年
    • RT 子集 (n=1370)；區域性晚期 22%，區域性 78%。EBRT 93%，EBRT + BT 6%。EBRT 中位劑量 64 Gy
    • 結果：總體事件 bPFS 57% vs. 47% (SS)，cPFS 67% vs. 61% (SS)，OS 74% vs. 69% (NS)
      • 區域性晚期：比卡魯胺使 bPFS 提高了 59% (SS)，cPFS 提高了 44% (SS)，DSS 提高了 24% (SS)，OS 提高了 35% (SS)。
      • 區域性：cPFS 或 OS 無差異，bPFS 有益 59% vs 53% (SS)
    • 結論：在患有區域性晚期疾病的患者中，輔助卡索德可提高生存率，但在區域性前列腺癌中無益
  • SPCG-6；2006 年 PMID 17130095 -- "比卡魯胺 150 毫克，作為早期非轉移性前列腺癌患者標準治療的補充：斯堪的納維亞前列腺癌時期組-6 研究的中位隨訪 7.1 年後的更新結果。" (Iversen P，Scand J Urol Nephrol。2006；40(6)：441-52。)
    • 斯堪的納維亞子集。1218 例患者。觀察等待 81%。中位隨訪 7.1 年
    • 結果：雙醋瑞林治療組疾病進展率為 48%，安慰劑組為 56%（SS），侷限性患者無差異（HR 0.85，NS），但區域性晚期患者獲益顯著（HR 0.47，SS）。中位進展時間為 8.8 年 vs 7.1 年。總生存率為 39% vs 40%（NS），雙醋瑞林治療組在侷限性疾病中出現預後更差的趨勢（HR 1.23，NS），在區域性晚期疾病中獲益顯著（HR 0.65，SS）
    • 觀察等待組：在侷限性疾病中出現雙醋瑞林治療組預後更差的趨勢（HR 1.18，NS），在區域性晚期疾病中獲益顯著（HR 0.67，SS）
    • 毒性：乳房疼痛 64%，乳房發育 58%，陽痿 17%（vs. 7%），性慾減退 4%（vs. 1%），肝功能異常 3%（vs. 0.8%）。因不良事件退出治療 21% vs 9%
    • 結論：雙醋瑞林加標準治療方案對區域性晚期患者有顯著療效，對侷限性患者無效

• RTOG 85-31 “高危非龐大體積試驗”（1987-92）——長期（無限期）激素治療
  • 隨機對照。977 例患者。方案：單獨放療 vs 放療 + 長期輔助性戈舍瑞林（Zoladex）。入組標準：cT3 或 pT3（前列腺切除術後）或 N+ 區域性淋巴結（包括髂總淋巴結或腹主動脈旁淋巴結）。龐大體積患者（原發腫瘤體積大於 25 平方釐米，兩維乘積）不允許入組，除非他們在骨盆外有 +LN（即髂總淋巴結或腹主動脈旁淋巴結）。（龐大體積患者被納入平行研究 86-10。）激素治療：戈舍瑞林在放療最後一週開始，每月繼續服用至疾病進展。放療技術：對於骨盆內 LN+ 疾病患者：上邊界在 L5/S1 間隙，下邊界在恥骨聯合下方 5-6 釐米，AP/PA 側邊界在骨盆緣外側 2 釐米。對於陽性髂總淋巴結，向上延伸至 L2/L3 間隙，包括腹主動脈旁淋巴結。對於陽性腹主動脈旁 LN，向上延伸至 T11 體部。劑量：65-70 Gy 治療性。60 Gy 用於術後。44-46 Gy 用於盆腔野，隨後進行補量。
  • 另請參閱：輔助性放療，分析了在 85-31 試驗中接受術後治療的患者
  • 初步結果；1997 PMID 9060541 —“使用戈舍瑞林進行雄激素抑制的 III 期臨床試驗，治療預後不良的前列腺癌，接受了根治性放療：放療腫瘤學組方案 85-31 的報告。”Pilepich MV 等人。J Clin Oncol。1997 年 3 月；15（3）：1013-21。
  • 8 年；2001 PMID 11240234 —Lawton 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 3 月 15 日；49（4）：937-46。“評估標準放療後雄激素抑制對預後不良前列腺癌患者的潛在益處的 III 期放療腫瘤學組（RTOG）試驗 85-31 的最新結果。”
  • 10 年；2005 PMID 15817329 —“雄激素抑制作為前列腺癌根治性放療的輔助治療——III 期 RTOG 85-31 的長期結果。”（Pilepich MV，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 4 月 1 日；61（5）：1285-90）。中位隨訪時間為 7.6 年（存活患者為 11 年）
    • 10 年結果：OS 49% vs 39%（SS）；LF 23% vs 38%（SS）；DM 24% vs 39%（SS）；疾病特異性死亡率 16% vs 22%（SS）
    • 結論：在預後不良的患者中，輔助性 AST 可提高生存率
  • N+ 患者；2005 PMID 15681524 —“雄激素抑制加放療 vs 單獨放療治療 D1 期/病理淋巴結陽性前列腺腺癌患者：基於國家前瞻性隨機對照試驗放療腫瘤學組 85-31 的最新結果。”Lawton CA 等人。J Clin Oncol。2005 年 2 月 1 日；23（4）：800-7。
    • 173 例患者為 N+。存活患者的中位隨訪時間為 9.5 年。PFS（PSA < 1.5）在 5 年時為 54% vs 33%，在 9 年時為 10% vs 4%（對於接受過和未接受過前列腺切除術的患者，這都是 SS）。遠處轉移在 9 年時為 28% vs 50%（僅對於未接受過前列腺切除術的患者，這都是 SS）。OS 在 5 年時為 72% vs 50%，在 9 年時為 62% vs 38%。這在多變數分析中為 SS，但在單變數分析中為 NS。
  • 肥胖；2007 PMID 17999404 -- “區域性晚期前列腺癌患者的肥胖與死亡率：RTOG 85-31 的分析。”（Efstathiou JA，Cancer。2007 年 11 月 12 日；[提前發表]）
    • 結果：5 年 DSM BMI <25 6% vs. BMI 25-30 13% vs. BMI >30 12%（SS）。BMI 與非前列腺 CA 或全因死亡率無關。這在多變數分析中得到了證實
    • 結論：基線 BMI 與區域性晚期 PCA 中更高的 PCA 特異性死亡率獨立相關
  • 心血管；2008 PMID 19047297 -- “區域性晚期前列腺癌雄激素剝奪治療後的心血管死亡率：RTOG 85-31。”（Efstathiou JA，J Clin Oncol。2008 年 12 月 1 日。[提前發表]）
    • 回顧性分析。中位隨訪時間為 8.1 年
    • 結果：CV 死亡率 ADT 8% vs. 非 ADT 11%（NS）；在多變數分析中不顯著
    • 結論：GnRH 激動劑似乎不會增加區域性晚期前列腺 CA 患者的 DV 死亡率
  • ADT 挽救治療；2010 PMID 20356687 -- “預後不良接受放療治療的前列腺癌患者的挽救性激素治療時間：放療腫瘤學組 85-31 的二次分析。”（Souhami L，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 3 月 29 日。[提前發表]）
    • 另請參閱：放療後復發
    • 亞組分析，單獨接受放療組的復發患者。將早期挽救治療定義為 PSA <10 時開始，將晚期挽救治療定義為 >10 時開始。中位隨訪時間為 11 年和 13 年
    • 結果：早期挽救治療顯著改善了 OS（HR 1.5，SS），區域性失敗或癌症特異性死亡率無差異
    • 結論：早期引入挽救性激素治療可改善 OS，但不能改善 CSS。有必要進行隨機對照試驗

前列腺切除術後的輔助性激素治療

• 僅包括 RP 患者的試驗
  • 參見前列腺切除術
• 包括 RP 患者以及 RT 或 WW 患者的試驗
  • 參見上面：RTOG 85-31 和 Casodex 早期前列腺癌計劃（EPC）

雄激素抑制持續時間

隨機對照

• DART01/05 GICOR（西班牙）（2005-2010）——中危和高危。4 個月新輔助/同步（2/2）vs 28 個月（2/2+24）。
  • 隨機對照。355 例患者。中危至高危。隨機分為兩組：1）4 個月的新輔助/同步（2/2）+ 放療，或 2）4 個月（2/2）+ 放療，隨後繼續服用 24 個月（總共 28 個月）。
    • 放療：76-82 Gy。
  • ASTRO 年會 2014 年幻燈片
  • 2015 PMID 25702876 -- “侷限性前列腺癌高劑量放療加短期或長期雄激素剝奪（DART01/05 GICOR）：一項隨機對照 III 期臨床試驗。”（Zapatero A，Lancet Oncol。2015 年 3 月；16（3）：320-7。）
    • 中位隨訪時間為 5 年。5 年 bDFS 改善（81% vs 90%），OS 改善（95% vs 86%），無轉移生存改善（94% vs 83%）。在高危疾病患者中，改善更為明顯。
    • 結論：與短期雄激素剝奪相比，2 年輔助性雄激素剝奪聯合高劑量放療可改善前列腺癌患者的生化控制和總生存率，尤其是在高危疾病患者中，且不會增加晚期放療毒性。需要更長的隨訪來確定中危疾病患者是否可以從超過 4 個月的雄激素剝奪中獲益。
  • 2022 PMID 35427469 -- “侷限性前列腺癌高劑量放療加風險調整的雄激素剝奪（DART 01/05）：一項 III 期隨機對照臨床試驗的 10 年結果。”（Zapatero A，Lancet Oncol。2022 年 5 月；23（5）：671-681。）
    • 中位隨訪時間為 10 年。bDFS、OS 或無轉移生存率無差異。10 年 bDFS LTAD 為 70.2% vs STAD 為 62.3%（NS）；OS 為 78.4% vs STAD 為 73.3%（NS） ; 無轉移生存率為 76.0% vs 70.9%（NS）。
    • 對於高危亞組：bDFS 為 67.2% vs 53.7%（NS），OS 為 78.5% vs 67.0%（p=0.05），MFS 為 76.6% vs 65.0%（NS）。HR = 0.73（bDFS）、0.58（OS）、0.89（MFS）。
    • 結論：“在延長至 10 年的隨訪後，我們無法支援在 5 年時觀察到的 LTAD 的顯著益處。然而，在高危患者中，該益處的幅度在臨床上具有相關性。接受高劑量放療治療的中危患者無法從 LTAD 中獲益。決策過程中需要進行包含基因組檢測的生物學表徵。”

• RTOG 99-10（1999-2004）——中危，2 個月 vs 7 個月新輔助性 TAA + 同步（2+2 vs 7+2），總共 4 個月 vs 9 個月。
  • 隨機對照。1579 例患者。中危至高危。隨機分為兩組：1）8 周雄激素抑制，隨後進行放療，並繼續同步 AS 8 周（共 16 周），或 2）28 周，隨後進行放療，並繼續同步 AS 8 周（共 36 周）。
    • 允許 Gleason 2-6，PSA 10-100（中危至高危）；G 7 和 PSA < 20（中危）；T1、G 8-10，PSA < 20（高危）。中危：84%，高危：15%。
    • 抗雄激素（雙醋瑞林或氟他胺）在第一次 LHRH 注射前 14 天開始服用，並持續至放療結束。
    • 放療：39 次分數，共 70.2 Gy。如果需要，包括盆腔淋巴結，劑量為 46.8 Gy。
  • 2015 PMID 25534388 -- “侷限性前列腺癌放療前雄激素抑制的持續時間：放療腫瘤學組隨機對照臨床試驗 9910。”（Pisansky TM，J Clin Oncol。2015 年 2 月 1 日；33（4）：332-9。）
    • 中位隨訪時間為 9.4 年。10 年 DSS 為 95% vs 96%；OS 為 66% vs 67%；生化失敗為 27% vs 27%。
    • 結論：將放療前的 AS 持續時間從 8 周延長至 28 周並沒有改善預後。

• PCS IV（魁北克）（2000-2008）——AST 36 個月 vs 18 個月
  • 隨機對照。630 例患者。高危，無淋巴結轉移（PSA > 20、G >= 8 或 T3-T4）。
    • 放療：盆腔 44 Gy，前列腺 70 Gy。放療在 AB 開始 4 個月後開始。雄激素阻斷（AB）：雙醋瑞林 50 mg x 1 個月；戈舍瑞林每 3 個月一次，共 36 個月（第 1 組）vs 18 個月（第 2 組）。
    • 患者特徵：中位 PSA 為 16，中位 Gleason 為 8。大多數患者為 T2 或 T3 期疾病。
  • 2013 ASCO 摘要 (泌尿生殖腫瘤研討會) 摘要 #3 -- “高危前列腺癌患者接受盆腔放療和 36 個月與 18 個月的雄激素阻斷治療：一項 III 期隨機研究的結果。” (Nabid A, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 3))
    • 中位隨訪時間為 77 個月 (6.4 年)。
    • OS+CSS：5 年 OS 為 92.1% 對比 86.8% (p=0.052)。5 年 CSS 為 97.6% 對比 96.4% (無顯著差異)。10 年 OS 為 63.6% 對比 63.2% (無顯著差異)。10 年 DSS 為 87.2% 對比 87.2% (無顯著差異)。
      • 死亡原因：1 組 71/310 例患者 (22.9%) 和 2 組 76/320 例患者 (23.8%) 死亡。147 例死亡中 116 例 (78.9%) 的原因並非前列腺癌。
    • BRFS：bRFS、RF 或 DF 無顯著差異。
    • 結論：“我們的研究表明，長期 AB 可以安全地從 36 個月縮短至 18 個月，而不會影響療效。目前正在審查治療對生活質量的影響分析。”
  • 2018 PMID 29980331 -- “高危前列腺癌患者雄激素剝奪治療的持續時間：一項 III 期隨機試驗。” (Nabid A, Eur Urol. 2018 Jul 3.[Epub 提前出版])
    • 中位隨訪時間為 9.4 年。5 年 OS 為 91% 對比 86% (p=0.07)，10 年為 62% 對比 62% (無顯著差異)；HR 為 1.02 (無顯著差異)。生活質量有利於短期組。
    • 生化復發：5 年為 12% 對比 16%，10 年為 25% 對比 31%；HR 為 0.71 (有顯著差異)。
    • 疾病特異性生存率：10 年為 91% 對比 92% (無顯著差異)。無病生存率：5 年為 77% 對比 69% (有顯著差異)，10 年為 45% 對比 39% (p=0.055)；HR 為 0.84 (p=0.08)。
    • 亞組分析：ADT 持續時間與 G8-10 組相比 G7 組或更低組之間在任何終點上均無相互作用。
    • 結論：在侷限性高危前列腺癌患者中，我們的結果支援 36 個月 ADT 不優於 18 個月 ADT。在某些男性中，ADT 聯合 RT 可以縮短至 18 個月，而不會影響生存率或生活質量。因此，18 個月的 ADT 似乎是高危前列腺癌患者的有效選擇。

• 愛爾蘭臨床腫瘤學研究組 (ICORG) 97-01 (1997-2001) -- 在放療前 AST 4 個月與 8 個月
  • 隨機試驗。261 例患者。侷限性、無淋巴結轉移、中度至高危：PSA > 20、格里森評分 7-10 或 T3-T4。新輔助 LHRH (曲普瑞林) 每月一次，聯合氟他胺，隨機分為持續時間為 4 個月或 8 個月的組別。放療在 AST 結束後的 1 個月內開始。PTV 處方劑量為 70 Gy，分 35 次照射。
  • 2011 PMID 20797824 -- “一項隨機試驗 (愛爾蘭臨床腫瘤學研究組 97-01)，比較侷限性前列腺癌患者接受放療前短期與長期新輔助激素治療。” (Armstrong JG, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Sep 1;81(1):35-45.)
    • 中位隨訪時間為 102 個月 (8.5 年)。OS、BFFS 或 PCSS 無顯著差異。5 年 OS 為 90% (短期組) 對比 83% (長期組)，無顯著差異。BFFS 為 66% 對比 63%。
    • 結論：“在侷限性前列腺癌患者接受放療前，4 個月與 8 個月的新輔助激素治療之間，在生化無復發生存率方面沒有發現統計學上的顯著差異。”
  • 挽救性激素治療：PMID 22658512 -- “接受新輔助激素治療加放療後，前列腺癌患者早期挽救性激素治療可提高生存率 - 愛爾蘭臨床腫瘤學研究組 97-01 的次要分析。” (Mydin AR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jan 1;85(1):101-8.)
    • 參見 放療後復發
  • 勃起功能障礙；2012 PMID 22682750 -- “短期新輔助雄激素剝奪對接受外束放療治療侷限性前列腺癌患者勃起功能的影響：4 個月與 8 個月隨機試驗 (愛爾蘭臨床腫瘤學研究組 97-01) 的分析。” (Daly PE, Radiother Oncol. 2012 Jul;104(1):96-102.)
    • 有關詳細資訊，請參見 勃起功能障礙 頁面

• EORTC 22961 (1997-2002) -- AST 6 個月與 AST 3 年
  • 隨機試驗。970 名男性。區域性晚期前列腺癌 (T1c-T2b pN1-N2 M0 或 cT2c-T4 N0-N2 M0)，PSA 高於正常值的 40 倍，Hb >10。3D-CRT 盆腔 + 前列腺增強劑量 70 Gy。AST 6 個月 (完全雄激素阻斷) 從放療第一天開始。如果無進展，1 組) 觀察對比 2 組) AST 2.5 年 (LHRH 曲普瑞林)。72% 的患者完成了 3 年的全部治療。中位隨訪時間為 6.4 年
  • 2009 PMID 19516032 -- “雄激素抑制在治療前列腺癌中的持續時間” (Bolla M, N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2516-2517.)
    • 結果：5 年 OS 為 6 個月 81% 對比 3 年 85% (HR 為 1.4，有顯著差異)；5 年 CSS 為 95% 對比 97% (HR 為 1.7，有顯著差異)。
    • 毒性：6 個月 AST 熱潮紅 29%，乳房肥大 7%，尿失禁 10%。3 年 AST 熱潮紅 39%，乳房肥大 18%。生活質量兩組之間相當。致命性心臟事件無差異 (4% 對比 3%)
    • 結論：RT + 3 年 AST 聯合治療在區域性晚期癌症中比 6 個月 AST 提供更好的生存率

• 加拿大多中心 (1995-2001) -- 在放療前 ADT 3 個月與 8 個月
  • 隨機試驗。378 例患者。臨床侷限性 cT1-T4 (低危 26%，中度風險 43%，高危 31%)。中位 PSA 為 9.7 ng/ml。1 組) 氟他胺 + 戈舍瑞林 x3 個月對比 2 組) 相同劑量 x8 個月。隨後進行前列腺放療 66 Gy。如果 LN+ 風險 >10-15%，則治療盆腔。無同期 ADT
  • 2004 PMID 15337535 — “一項多中心加拿大 III 期隨機試驗報告，比較接受標準劑量放療治療臨床侷限性前列腺癌患者，在放療前 3 個月與 8 個月的新輔助雄激素剝奪治療。” Crook J 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Sep 1;60(1):15-23.
    • • 中位隨訪時間為 44 個月。3 年 (66-68%) 或 5 年 (61-62%) FFF 率無差異。對於高危患者，激素治療持續時間為 8 個月對 DFS 有潛在益處，但無顯著差異。
    • 結論：延長新輔助激素治療時間無益
  • 2009 PMID 18707821 -- “多中心加拿大 III 期隨機試驗最終報告，比較接受傳統劑量放療治療臨床侷限性前列腺癌患者，在放療前 3 個月與 8 個月的新輔助雄激素剝奪治療。” (Crook J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Feb 1;73(2):327-33. Epub 2008 Aug 15.) 中位隨訪時間為 6.6 年
    • 結果：5 年 bPFS 為 3 個月 72% 對比 8 個月 75% (無顯著差異)；OS 為 81% 對比 79% (無顯著差異)。對於高危患者，8 個月治療組 DFS 改善 (71% 對比 42%，有顯著差異)
    • 結論：在標準放療前進行更長時間的新輔助 HT 不會改變復發模式
  • PSA 反應；2010 PMID 19395187 -- “在接受放療治療臨床侷限性前列腺癌患者，生化反應是否比放療前新輔助激素治療的持續時間更重要？一項 3 個月與 8 個月隨機試驗的分析。” (Alexander A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jan 1;76(1):23-30.)
    • 亞組分析。評估放療前激素後 PSA (PRPH-PSA)
    • 結果：如果 PRPH-PSA <0.1，bPFS 為 55% 對比 >0.1 為 49% (有顯著差異)，治療組之間無差異。MVA 結果預測因子為 PRPH-PSA、GS、初始 PSA 和 T 分期，但不是 ADT 持續時間
    • 結論：放療前新輔助 ADT 的生化反應，而不是達到該反應所需的持續時間，是獲益的關鍵決定因素

• 魁北克 L-200 (1994-1999) -- 新輔助/同期 (5 個月) 與新輔助/同期/輔助 (10 個月) ADT
  • 隨機試驗。325 例患者，cT2-T3 前列腺癌。1 組) RT + 新輔助/同期 ADT (5 個月)，使用 LHRH 激動劑 + 抗雄激素對比 2 組) RT + 新輔助/同期/輔助 (10 個月) ADT。終點為溫哥華定義的 bNED
  • 2004 PMID 14767287 — “在接受放療治療 T2-T3 前列腺癌患者，短期雄激素抑制 (5 個月) 在生化無復發生存率方面是否有效，以及其與放療的順序如何。” (Laverdiere J 等。J Urol. 2004 Mar;171(3):1137-40.)
    • 結果：4 年 bNED 為 65%，兩組之間無差異
    • 結論：在新輔助/同期 ADT 後新增短期 (5 個月) 輔助 ADT 不會帶來額外優勢

• RTOG 92-02 (1992-95) -- 4 個月與 2 年 ADT
  • 隨機試驗。1554 例區域性晚期 PCA 患者。T2c-T4 (T2 45%，T3 50%)；PSA <150 (PSA <=30 在 67% 中)，允許 N+ (N+ 4%，Nx 87%)，但排除在髂總動脈或更高位置淋巴結陽性。戈舍瑞林 3.6 mg SC qM + 氟他胺 250 mg TID 在 XRT 前 2 個月和 XRT 期間 2 個月。然後 1 組) 觀察 (ST-ADT) 對比 2 組) 2 年戈舍瑞林 (LT-ADT)。XRT 盆腔 45 Gy，隨後進行增強劑量至 65-70 Gy。
  • 5 年；2003 PMID 14581419 全文 — “區域性晚期前列腺癌新輔助激素減瘤治療和放療後長期輔助雄激素剝奪的 III 期試驗：放療腫瘤學組方案 92-02。” (Hanks GE, J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):3972-8. 中位隨訪時間為 5.8 年
    • 結果：5 年 DFS 為 ST-AST 28% 對比 LT-AST 46% (有顯著差異)；LR 為 12% 對比 6% (有顯著差異)；OS 為 78% 對比 80% (無顯著差異)
    • 亞組分析 (GS 8-10)：OS 為 ST-AST 71% 對比 LT-AST 81% (有顯著差異)；其他所有指標也有顯著差異
    • 結論：長期 ADT 在 DFS 方面優於短期 ADT，GS 8-10 亞組的生存率有益
  • 10 年；2008 PMID 18413638 -- “放療腫瘤學組方案 92-02 的 10 年隨訪：區域性晚期前列腺癌患者選擇性雄激素剝奪持續時間 III 期試驗。” (Horwitz EM, J Clin Oncol. 2008 Apr 14 [Epub 提前出版]). 中位隨訪時間為 11.3 年
    • 結果：10 年 DFS 為 ST-ADT 13% 對比 LT-ADT 22% (有顯著差異)，DSS 為 84% 對比 89% (有顯著差異)，LR 為 22% 對比 12% (有顯著差異)；OS 為 52% 對比 54% (無顯著差異)
    • 亞組分析 (GS 8-10)：OS 為 ST-AST 32% 對比 LT-AST 45%；其他所有指標也有顯著差異
    • 結論：LT-ADT 在 DFS 方面優於 ST-ADT；樣本量不足以進行 OS 比較。亞組分析顯示，GS 8-10 的生存率有優勢

回顧性研究

• 哈佛大學；2008 PMID 18565884 -- “接受單獨放療或聯合放療和聯合或非聯合雄激素抑制治療的男性前列腺癌復發風險。” (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):2979-83.)
  • 亞組分析。206 名參加哈佛大學試驗的侷限性不良風險前列腺癌患者，接受放療對比放療 + AST x 6 個月。迴歸分析評估抗雄激素使用持續時間的影響。中位隨訪時間為 8.2 年
  • 結果：在調整 PSA、GS 或 cT2 後，每增加 1 個月 ADT，復發風險顯著降低 (HR 為 0.81)
  • 結論：與 6 個月 ADT 相比，不到 6 個月的 ADT 會導致復發風險增加

• 哈佛大學；2007 (1987-2000) PMID 17397033 -- “接受外束放療和短期與長期雄激素抑制治療，以及高齡無淋巴結轉移高危前列腺腺癌患者的生存率。” (D'Amico AV, Cancer. 2007 May 15;109(10):2004-10.)
  • 彙總分析。311 名參加 3 項隨機試驗的男性。接受 6 個月與 3 年 AST 治療區域性晚期或高級別侷限性 PCA。中位隨訪時間為 5.9 年
  • 6 個月與 3 年之間無差異

新輔助放療的順序

• 哥倫比亞大學 (1997-2002) - II 期。在達到最大 ADT 反應後開始放療
  • 123 例患者，PSA > 4 或 Gleason ≥ 8（83% 為“高危”）。PSA > 50 的患者需要進行淋巴結清掃術。所有患者接受雄激素剝奪治療（Lupron + Flutamide）共 9 個月。放射治療在“最大放射治療反應”後開始，透過 PSA 和直腸指診評估，但最遲不超過 6 個月。放射治療劑量為 70.2 Gy（12 例患者為 75.6 Gy）。治療範圍包括前列腺 + 精囊（不包括盆腔淋巴結？）。允許使用 IMRT，但不強制要求。
  • PMID 17194907，2007 年——“新輔助雄激素剝奪治療，隨後進行外照射放射治療，並輔以 9 個月的雄激素剝奪治療，用於治療中危至高危區域性前列腺癌的 II 期研究。”Heymann JJ 等人，J Clin Oncol。2007 年 1 月 1 日；25(1)：77-84。
    • 中位隨訪時間 45 個月。從開始雄激素剝奪治療到開始放射治療的中位時間為 4.7 個月（28% 患者 PSA 無法檢測到，46% 患者 PSA “最低值”未改變，10% 患者 PSA 升高，14% 患者在 6 個月時 PSA 升高）。生化復發定義為 PSA > 1.5 且連續兩次升高。5 年 bDFS 率為 63%，cDFS 率為 75%，DSS 率為 99%，OS 率為 89%。在雄激素剝奪治療 6 個月後開始放射治療的患者，DFS 率較低（82% 複發率），而 PSA 無法檢測到的患者 DFS 率較高（33% 複發率），PSA 最低值的患者 DFS 率也較高（29%）。65% 的患者保持勃起功能。
  • 結論：這種將放射治療開始時間與激素治療最大反應時間相一致的策略，可以獲得與以往研究相當的結果。高危亞組（雄激素剝奪治療 6 個月後沒有最大反應的患者）已經確定，需要進一步研究。

中危疾病

亞分類：有利和不利中危

• 參見 Zumsteg 和 Spratt 等人 放射腫瘤學/前列腺/前列腺概覽#亞分類

中危疾病中的雄激素剝奪治療 + 放射治療

• 哈佛/DFCI
  • 詳細內容參見 NACHT 部分
  • 主要納入具有區域性前列腺癌的中危患者，+/- 6 個月 ADT。
  • 對於不利中危患者，ADT 改善了 PCSM，但對於有利中危患者則沒有改善（死亡率為 0%）。

• 綜述，2012 年：PMID 22652234 - 用於中危前列腺癌的 ADT 聯合劑量遞增式 EBRT（Zumsteg ZS，Lancet Oncol。2012 年 6 月；13(6)：e259-69。）

• MDACC（1993-2008 年） - 回顧性研究
  • 3 組男性接受了劑量遞增式 IMRT 或 3D 適形放射治療（75.6-78 Gy）。1) 327 例中危患者，單獨接受放射治療；2) 218 例中危患者，接受放射治療和 <6 個月的 ADT；3) 274 例低危患者，單獨接受放射治療。
  • 在單獨接受放射治療的中危患者組中，使用遞迴劃分分析法，根據 Gleason、T 分期和 PSA 來識別基於 PSA 復發風險的預後組。
  • 2011 年 ASTRO 摘要“在劑量遞增時代，中危前列腺癌患者是否需要雄激素剝奪治療？”（Castle KO，Int J Radiat Oncol Biol Phys，第 81 卷，第 2 期，增刊，第 S40-S41 頁，2011 年 10 月 1 日）
  • 2013 年 PMID 22836052“在劑量遞增時代，中危前列腺癌患者是否需要雄激素剝奪治療？”（Castle KO。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2013 年 3 月 1 日；85(3)：693-9。Epub 2012 年 7 月 24 日。）
    • 中位隨訪時間 58 個月。第 1 組患者（中危，單獨接受放射治療）根據 T 分期和 Gleason 分為 3 組。PSA 不是主要影響因素。
      • 預後組 1（“有利”）：T2b 或更低，GS 6；或 T1c 或更低，G 3+4（188 例患者）
      • 預後組 2（“臨界”）：T2a-b，G 3+4（71 例患者）
      • 預後組 3（“不利”）：T2c 或 G 4+3（68 例患者）
    • ADT 對不利中危患者的獲益最大（5 年 bDFS 率：單獨接受放射治療為 74%，接受放射治療 + ADT 為 94%）。有利：94% 對比 95%。單獨接受放射治療的有利中危患者的 bDFS 率與接受放射治療的低危患者的 bDFS 率相似（98%）。臨界：91% 對比 100%（p=0.07）。
    • 結論：有利中危前列腺癌患者沒有從 ADT 中獲益。然而，ADT 改善了 G 4+3 或更高體積疾病患者的 bDFS。應根據腫瘤特徵和合並症考慮個性化治療方法。

Meta 分析

• 聯合分析（3 項試驗）（1996-2001 年）-- HT 持續 3、4 或 6 個月
  • 使用來自 3 項國際隨機對照試驗的個體患者資料：TROG 96.01（NACHT 3 個月對比 6 個月），ICORG 97-01（NEO 4 個月對比 8 個月），以及 DFCI 95096（NACHT 6 個月對比無治療）。
  • 761 例“不利風險”患者（GS ≥ 7，PSA > 10，或 T2b 或更高）。RT 劑量為 66-70 Gy。AST 包括 LHRH 激動劑 + 氟他胺。
  • 2011 年 PMID 22042952 -- “短程雄激素抑制治療的持續時間與前列腺癌導致的死亡風險。”（D'Amico AV，J Clin Oncol。2011 年 12 月 10 日；29(35)：4682-7。）
    • 中位隨訪時間 10.9 年。263 例死亡（111 例；42% 由 PC 引起）。AST 持續 6 個月對比 3-4 個月與 PCSM 風險降低相關（HR 為 0.55）。根據 Gleason 分級，GS ≤ 6（NS），GS 7（HR = 0.47，SS），GS 8-10（NS）獲益於更長時間的 AST。
    • 結論：“在使用常規劑量 RT 治療 GS 7 PC 時，應考慮 AST 持續時間不低於 6 個月。”

• 哈佛 Meta 分析；2011 年
  • 參見下面的資訊（在 AST 毒性/心血管疾病下）

• 羅馬；2009 年 PMID 19484790 -- “將激素治療新增到放射治療中是否可以改善區域性晚期前列腺癌的預後？：隨機對照試驗的 Meta 分析。”（Bria E，Cancer。2009 年 5 月 29 日。）
  • Meta 分析。7 項試驗，4387 例患者
  • 結果：AST 將 bFailure 改善了 10%（RR 為 0.76，SS），臨床 PFS 改善了 8%（RR 為 0.81，SS），CSS 改善了 5%（RR 為 0.76，SS），OS 改善了 5%（RR 為 0.86，SS）。分別需要治療的例數（NNT）為 10、13、18 和 20。區域性復發減少了 36%，遠處轉移減少了 28%
  • 毒性：無顯著差異
  • 結論：AST + RT 顯著降低複發率和死亡率

• NHS 信託基金，英國；2009 年 PMID 19493624 -- “區域性和區域性晚期前列腺癌的輔助激素治療：隨機對照試驗的系統評價和 Meta 分析。”（Shelley MD，Cancer Treat Rev。2009 年 6 月 1 日。[Epub 提前出版]）
  • 放射治療：RT + AHT 改善了 5 年 OS（OR 為 1.3，SS），DSS（OR 為 2.1，SS），DFS（OR 為 1.9，SS）
  • 前列腺切除術：無 OS 獲益，DFS（OR 為 3.7，SS）
  • 毒性：乳房肥大、陽痿、胃腸道、血液學
  • 結論：使用 AHT 治療前列腺癌具有顯著獲益

• 'RTOG Meta 分析；2000 年' - PMID 10837944 — “預測長期生存和對激素治療的需求：RTOG 前列腺癌試驗的 Meta 分析。”Roach M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2000 年 6 月 1 日；47(3)：617-27。
  • Meta 分析。來自 5 項 RTOG 試驗的 2200 名男性 - 7506、7706、8307、8531、8610。分層為 4 個 RTOG 預後組（參見 此處）。
  • 使用長期激素治療對 3 組和 4 組（高危）患者的總生存率和疾病特異性生存率有益。對 2 組（中危，大多數患者為體積較大或 T3 疾病）患者使用短期（4 個月）激素治療改善了 DSS，但沒有改善 OS。1 組（低危）患者接受激素治療的人數太少，因此沒有進行分析。

綜述

• EORTC；2007 年 PMID 17594359 -- “放射治療的輔助治療：區域性晚期前列腺癌的聯合激素治療和外照射放射治療。”（Bolla M，BJU Int。2007 年 7 月；100 增刊 2：44-7。）

• 批判性綜述；2010 年 PMID 20975876 -- “聯合放射治療和雄激素剝奪治療治療區域性前列腺癌——批判性綜述。”（Dal Pra A，Curr Oncol。2010 年 10 月；17(5)：28-38。）

AST 毒性

乳房肥大

• 請參見 乳房肥大 支援性治療頁面

心血管疾病

• 決策分析；2013 年 PMID 23400678 -- “高危前列腺癌導致的死亡與激素治療導致的心血管死亡：決策分析。”（Lester-Coll NH，Cancer 2013 年 5 月 15 日；119(10)：1808-15。）
  • 馬爾可夫決策分析模型，該模型比較了 50 歲、60 歲和 70 歲男性接受 RT 和無 HT、HT 持續 6 個月（短期）或 HT 持續 3 年（長期）治療高危前列腺癌的質量調整生命年（QALE），並根據心臟風險組進行分層。
  • 對於 50 歲或 60 歲的男性，除了患有 MI 的男性以外，長期 HT 改善了 QALE（範圍為 1.4-5.4 年）；而對於患有 4 個心臟風險因素的 70 歲男性，短期和長期 HT 產生的 QALE 相同。
  • 結論：接受 RT 治療高危前列腺癌且有 MI 病史的男性在接受 HT 治療時會遭受淨損失。沒有 MI 的男性從 HT 治療中獲得了 QALE 獲益，即使他們有高達 4 個心臟風險因素。

• 哈佛 Meta 分析；2011 年 PMID 22147380 -- “雄激素剝奪治療與前列腺癌患者的心血管死亡率之間的關聯：隨機對照試驗的 Meta 分析。”（Nguyen PL，JAMA。2011 年 12 月 7 日；306(21)：2359-66。）
  • 對非轉移性前列腺癌雄激素剝奪治療的隨機對照試驗進行 Meta 分析。來自 8 項試驗的 4141 例患者。
  • 接受 ADT 治療的患者與對照組的心血管死亡率無顯著差異（11.0% 對比 11.2%）。長期 ADT（≥ 3 年）無差異：11.5% 對比 11.5%；或短期 ADT（6 個月或更短）：10.5% 對比 10.3%。
  • ADT 與 PCSM 降低相關（13.5% 對比 22.1%），與總死亡率降低相關（37.7% 對比 44.4%）。
  • 結論：ADT 使用與心血管死亡率增加無關，但與 PCSM 和死亡率降低相關。

• 託瑞米芬試驗 (2003-2005)
  • 隨機對照試驗。1389 名男性，患有前列腺癌，接受長期 ADT（> 6 個月，或間歇性治療 > 12 個月，或雙側睪丸切除術）。治療組 1) 託瑞米芬 80 mg/d（第二代選擇性雌激素受體調節劑）對比治療組 2) 安慰劑
  • 脂質影響；2008 年 PMID 18398147 -- “託瑞米芬改善接受雄激素剝奪治療的前列腺癌男性的脂質譜：一項多中心 III 期研究的中期分析。”（Smith MR< J Clin Oncol。2008 年 4 月 10 日；26(11)：1824-9。）
    • 188 例患者的中期分析。比較基線和 1 年後的空腹血清脂質
    • 結果：託瑞米芬組總膽固醇降低 8% vs.安慰劑組降低 1% (SS)；LDL 降低 8% vs. 增加 1% (SS)；HDL 增加 0.5% vs. 降低 5% (SS)；甘油三酯降低 13% vs. 增加 7% (SS)
    • 結論：託瑞米芬顯著改善血脂譜

• 哈佛大學，2007 年 (1995-2001) PMID 17557956 -- “雄激素抑制治療對前列腺癌患者致命性心肌梗塞發生頻率和時間的影響。” (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2007 年 6 月 10 日;25(17):2420-5.)
  • 回顧性彙總分析。3 項評估 AST 的試驗 (0 vs. 3 vs. 6；3 vs. 8；0 vs. 6)
  • 年齡 >65：6 個月 AST 相比無 AST，致命性 MI 發生時間更短 (SS)；3 個月和 6-8 個月之間無差異
  • 結論：6 個月及以上 AST 導致年齡 >65 患者致命性 MI 早期發生。建議在開始 AST 之前進行心臟評估和/或干預